在一項(xiàng)新的研究中，來自美國華盛頓大學(xué)、紐約州立大學(xué)石溪分校和加州大學(xué)舊金山分校的研究人員以小鼠和人類細(xì)胞為研究對象，發(fā)現(xiàn)一種藥物化合物同時在幾個方面攻擊難以治療的前列腺癌。它引發(fā)了免疫細(xì)胞的攻擊，幫助免疫細(xì)胞穿透前列腺腫瘤，并切斷了這種腫瘤燃燒睪酮作為燃料的能力。這種藥物可能為治療那些對標(biāo)準(zhǔn)療法沒有反應(yīng)的前列腺腫瘤患者提供一種有希望的新策略。相關(guān)研究結(jié)果于2022年11月14日發(fā)表在Nature Communications期刊上，論文標(biāo)題為“Inhibiting ACK1-mediated phosphorylation of C-terminal Src kinase counteracts prostate cancer immune checkpoint blockade resistance”。

前列腺癌因最終對阻斷或減少睪酮產(chǎn)生的標(biāo)準(zhǔn)療法產(chǎn)生抵抗性而臭名昭著，而睪酮助長了這種腫瘤的生長。像許多實(shí)體瘤一樣，前列腺癌也被證明對較新的旨在為解除癌細(xì)胞對免疫系統(tǒng)中T細(xì)胞的抑制使之對抗癌細(xì)胞的免疫療法有頑強(qiáng)的抵抗力。免疫療法---最常見的是免疫檢查點(diǎn)抑制劑---可以非常有效，但僅用于治療某些癌癥，如黑色素瘤。

論文通訊作者、華盛頓大學(xué)外科教授Nupam P. Mahajan博士說，“我們需要為前列腺癌患者開發(fā)更好的療法，因?yàn)檫@種癌癥大多對醫(yī)生賴以治療它的激素療法產(chǎn)生抵抗力。免疫療法是目前最新和最有希望的癌癥治療方法，但即便如此，免疫檢查點(diǎn)抑制劑也未能對包括包括前列腺癌在內(nèi)的大多數(shù)實(shí)體腫瘤起到很大作用。這項(xiàng)新的研究令人吃驚，因?yàn)槲覀儼l(fā)現(xiàn)這種藥物以一種新的方式激活了抗癌T細(xì)胞，而且它還增加了T細(xì)胞穿透腫瘤的能力。這可能會給所患癌癥難以治療的患者帶來更有效的策略。”

這種稱為(R)-9b的藥物是一種小分子ACK1抑制劑，可以阻斷一種癌基因，即驅(qū)動癌癥的基因。這些作者最初將該藥物在小鼠研究中的成功歸因于它能夠減少或消除前列腺癌細(xì)胞中的雄激素受體。這些受體與睪酮結(jié)合，并利用這種激素來促進(jìn)腫瘤生長。該藥物消除雄激素受體的能力不同于減少體內(nèi)睪酮數(shù)量的標(biāo)準(zhǔn)藥物，也不同于阻斷雄激素受體作為轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子發(fā)揮功能的其他藥物。

(R)-9b化學(xué)結(jié)構(gòu)式。

但是，由于這種新藥物如此有效，Mahajan和他的同事們猜測其中另有蹊蹺。該藥物阻斷了一個叫做ACK1的基因。他們開發(fā)出一種完全缺乏這個基因的小鼠品系，以研究當(dāng)這個基因缺失時會發(fā)生什么。起初，他們對這些小鼠感到困惑。完全缺少這個基因的小鼠往往有明顯的問題。但是這些小鼠看起來很好。當(dāng)他們尋找腫瘤生長時，他們發(fā)現(xiàn)很少。在這些動物身上建立癌癥模型很困難。

Mahajan說，“在大多數(shù)這些小鼠中，當(dāng)我們像通常那樣引入癌細(xì)胞時，沒有腫瘤的痕跡。在少數(shù)確實(shí)產(chǎn)生腫瘤的小鼠中，與野生型小鼠的腫瘤相比，它們體內(nèi)的腫瘤很小。這是第一條線索，表明在缺少這個基因的小鼠身上發(fā)生了一些重要的事情。我們發(fā)現(xiàn)，它們能夠?qū)Π┘?xì)胞產(chǎn)生強(qiáng)大的免疫反應(yīng)。”

當(dāng)不同的攜帶這個基因的小鼠被植入人類前列腺腫瘤并給予這種阻斷這個基因的藥物時，它具有相同的效果：解除腫瘤對免疫系統(tǒng)的抑制，并產(chǎn)生更多的已知用于攻擊癌癥的某些類型的T細(xì)胞。該藥物還增加了信號分子，使T細(xì)胞能夠穿透腫瘤并更有效地殺死癌細(xì)胞。這些接受(R)-9b治療的小鼠體內(nèi)的腫瘤比對照組小鼠小得多。

鑒于這種藥物在腫瘤穿透方面的成功，這些作者研究了在用該藥物治療的同時加入免疫檢查點(diǎn)抑制劑同時在多個方面解除對T細(xì)胞的抑制是否會更加有效，但結(jié)果是沒有這樣的改善。

ACK1在SH3結(jié)構(gòu)域的Tyr18位點(diǎn)磷酸化C末端Src激酶（CSK），抑制T細(xì)胞的反應(yīng)性。圖片來自Nature Communications, 2022, doi:10.1038/s41467-022-34724-5。

Mahajan說，“令人驚訝的是，我們發(fā)現(xiàn)免疫檢查點(diǎn)抑制劑激活A(yù)CK1，而這正是我們用這種藥物化合物關(guān)閉的信號通路。可能免疫檢查點(diǎn)抑制劑在這種腫瘤中效果不好，因?yàn)樗鼈儠せ預(yù)CK1，而ACK1會抑制免疫反應(yīng)。與前列腺癌類似，ACK1信號通路的激活也可能被其他對免疫檢查點(diǎn)抑制劑沒有反應(yīng)的癌癥所采用。然而，這些癌癥可能對(R)-9b有反應(yīng)，所以我們也想在其他實(shí)體瘤中研究這種藥物?！?/p>

Mahajan說，由于這種藥物所阻斷的ACK1基因的性質(zhì)，它刺激了多種反應(yīng)。許多基因在體內(nèi)有多種作用，ACK1在雄激素受體產(chǎn)生和控制免疫系統(tǒng)方面的作用使得它成為癌癥治療的一種有吸引力的靶標(biāo)，特別是針對具有激素生長成分的實(shí)體瘤，如前列腺癌和乳腺癌。

Mahajan已經(jīng)與華盛頓大學(xué)技術(shù)管理/技術(shù)轉(zhuǎn)讓辦公室合作，為這種藥物在癌癥治療中的應(yīng)用申請專利。他的團(tuán)隊(duì)正在收集數(shù)據(jù)，以便向美國食品藥品管理局（FDA）申請許可，在對前列腺癌患者的臨床試驗(yàn)中測試這種藥物。（生物谷 Bioon.com）

參考資料：

Dhivya Sridaran et al. Inhibiting ACK1-mediated phosphorylation of C-terminal Src kinase counteracts prostate cancer immune checkpoint blockade resistance, Nature Communications, 2022, doi:10.1038/s41467-022-34724-5.