根據(jù)美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)(American Cancer Society)的數(shù)據(jù)，美國(guó)每年新診斷出近30萬例浸潤(rùn)性乳腺癌病例，三陰性乳腺癌約占已診斷乳腺癌的15-20%。TNBC是雌激素受體、孕激素受體和過量HER2蛋白檢測(cè)呈陰性的癌癥。由于mTNBC細(xì)胞缺乏關(guān)鍵生長(zhǎng)信號(hào)受體，因此患者對(duì)阻斷雌激素、孕激素或HER2受體的藥物反應(yīng)不佳。相反，mTNBC的治療通常包括化療、放療和手術(shù)。TNBC被認(rèn)為比其他類型的乳腺癌更具侵襲性，預(yù)后更差。一般而言，與其他類型的乳腺癌相比，mTNBC的生存率往往較低，而且mTNBC也比其他類型的乳腺癌更有可能在治療后復(fù)發(fā)，特別是在治療后的最初幾年。它也往往比其他類型的乳腺癌級(jí)別更高。

2.TNBC的（抗體-藥物偶聯(lián)物）ADC療法

三陰性乳腺癌通常是治療最具挑戰(zhàn)性的乳腺癌亞型。除了生殖細(xì)胞系BRCA1/2缺乏癥(目前有一種已獲批準(zhǔn)的靶向療法)、PARP抑制和程序性細(xì)胞死亡配體1 (PD-L1)陽性腫瘤(目前PD-L1抑制劑免疫療法已獲批準(zhǔn))之外，確定有助于指導(dǎo)靶向療法治療決策的生物標(biāo)志物的嘗試尚未改善轉(zhuǎn)移性TNBC患者的結(jié)局，而細(xì)胞毒性化療仍然是主要治療方法。

抗體-藥物偶聯(lián)物(ADC)是一種免疫偶聯(lián)劑，被設(shè)計(jì)為優(yōu)先向癌細(xì)胞遞送強(qiáng)效小分子。這種新方法結(jié)合了單克隆抗體(mAb)的特異性和小分子的高效能，有可能改善癌癥治療。這類藥物是過去幾十年中增長(zhǎng)最快的一類癌癥治療藥物。Paul Ehrlich描述的“魔彈”概念最初指的是特異性靶向微生物的化學(xué)品基于單克隆抗體的策略被開發(fā)為一種用于癌癥治療的生物工具，它特異性地靶向癌細(xì)胞，同時(shí)最大限度地減少對(duì)正常組織的毒性。

Sacituzumab govitecan-hziy是一種ADC，通過可裂解的CL2A連接子將SN-38(拓?fù)洚悩?gòu)酶ⅰ抑制劑)與人源化Trop-2單克隆抗體hRS7 IgG1κ連接起來。2021年4月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)sacituzumab govitecan用于治療不可切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性TNBC患者，這些患者既往接受過≥2種全身性治療，其中至少1種是針對(duì)轉(zhuǎn)移性疾病。該批準(zhǔn)是基于確證性ASCENT試驗(yàn)的結(jié)果。ASCENT是基于一項(xiàng)1 / 2期臨床試驗(yàn)，在該試驗(yàn)中，108例轉(zhuǎn)移性TNBC患者在21日周期的第1日和第8日接受了sacituzumab govitecan-hziy治療。研究最終顯示患者的ORR為33.3% (95% CI, 24.6 ~ 43.1)， CBR為45.4%。中位PFS為5.5個(gè)月(95% CI, 4.1-6.3)， OS為13.0個(gè)月(95% CI, 11.2 - 13.7)。因?yàn)榧{入研究的患者之前接受過的治療線數(shù)中位數(shù)為3線，這些結(jié)果顯得特別有前景。 

Trilaciclib (COSELA?;G1 Therapeutics)是一種選擇性和可逆性CDK4/6抑制劑，在化療前通過靜脈(IV)輸入，主動(dòng)保護(hù)造血干和祖母細(xì)胞以及免疫細(xì)胞免受化療誘導(dǎo)的損傷(骨髓保護(hù))。造血干、祖細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的增殖依賴于CDK4/6活性，并且在暴露于trilaciclib后，短暫地停滯在細(xì)胞周期的G1期，從而在細(xì)胞毒性化療存在的情況下阻止增殖。2021年2月，美國(guó)FDA批準(zhǔn)在成人廣泛期小細(xì)胞肺癌(ES-SCLC患者接受含鉑/依托泊苷或拓?fù)涮婵捣桨钢委熤笆褂胻rilaciclib，以降低化療誘導(dǎo)的骨髓抑制發(fā)生率。

3期ASCENT試驗(yàn)(NCT02574455)是一項(xiàng)探索性多中心、開放標(biāo)簽、單組2期試驗(yàn)，旨在符合FDA批準(zhǔn)中所述ADC治療要求的TNBC患者中評(píng)估在sacituzumab govitecan之前給予trilaciclib的安全性和療效。本試驗(yàn)還要求患者的ECOG體能狀態(tài)為0或1分，并且有足夠的器官功能。在每個(gè)21日周期的第1日和第8日，sacituzumab govitecan開始治療之前4小時(shí)內(nèi)，對(duì)納入的患者進(jìn)行了30分鐘的trilaciclib靜脈輸入。本試驗(yàn)的主要終點(diǎn)是無進(jìn)展生存期。次要終點(diǎn)包括客觀緩解率、臨床獲益率、總生存期、中性粒細(xì)胞相關(guān)的骨髓保護(hù)作用、紅細(xì)胞相關(guān)的骨髓保護(hù)作用、血小板相關(guān)的骨髓保護(hù)作用以及安全性和耐受性。

結(jié)果表明，在疲勞(2期試驗(yàn)和ASCENT試驗(yàn)中分別為44%和52%)、惡心(39%和62%)、便秘(28%和37%)、腹瀉(28%和65%)、中性粒細(xì)胞減少(22%和64%)和食欲下降(22%和28%)方面，任何級(jí)別AE均有改善。兩項(xiàng)試驗(yàn)中任何級(jí)別的白細(xì)胞減少的發(fā)生率均為17%，2期試驗(yàn)中28%的患者和ASCENT試驗(yàn)中18%的患者發(fā)生了頭痛。 

2期試驗(yàn)中報(bào)告的唯一3/4級(jí)ae為中性粒細(xì)胞減少癥(17%)和白細(xì)胞減少癥(17%)。在ASCENT試驗(yàn)中，上述發(fā)生率分別為52%和10%。在2期試驗(yàn)中，任何其他AE均未報(bào)告3/4級(jí)事件，而在ASCENT期間，每觀察到1例其他AE，均至少發(fā)生1例3/4級(jí)事件。 

此外，在使用trilaciclib治療貧血、發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥和血小板減少癥的2期試驗(yàn)中，治療中出現(xiàn)的任何級(jí)別ae (teae)的發(fā)生率分別為6%、0%和0%。未發(fā)生3 ~ 4級(jí)teae。在ASCENT試驗(yàn)中，任何級(jí)別貧血、發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少和血小板減少的發(fā)生率分別為34%、6%和5%。3/4級(jí)發(fā)生率分別為8%、6%和2%。

6. Trilaciclib的光明前景