徐兵河

主任醫(yī)師，北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院長聘教授，博士生導(dǎo)師

曾任中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院大內(nèi)科主任
現(xiàn)任國家新藥（抗腫瘤）臨床研究中心（GCP中心）主任
國家腫瘤質(zhì)控中心乳腺癌專家委員會主任委員
國家抗腫瘤藥物臨床監(jiān)測專家委員會主任委員兼乳腺組組長
中國抗癌協(xié)會腫瘤藥物臨床研究專業(yè)委員會主任委員
中國抗癌協(xié)會乳腺癌專業(yè)委員會名譽(yù)主任委員
中國醫(yī)師協(xié)會內(nèi)科醫(yī)師分會副會長
北京乳腺病防治學(xué)會理事長

Trop-2 稱為人滋養(yǎng)細(xì)胞表面糖蛋白抗原2，可以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的遷移、侵襲及抗凋亡^[1]。在正常組織中Trop-2表達(dá)很低或幾乎沒有，而在多種腫瘤中表達(dá)明顯升高。其中乳腺癌高達(dá)78%，TNBC高達(dá)95%^[2]。

戈沙妥珠單抗^[3]是針對Trop-2靶點(diǎn)的ADC，結(jié)構(gòu)包括一個(gè)人源化Trop-2抗體，一個(gè)SN-38有效載荷，和一個(gè)可水解連接子。戈沙妥珠單抗的特點(diǎn)在于人源化單克隆抗體可高度特異性靶向Trop-2，具有很強(qiáng)的抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)細(xì)胞毒（ADCC）效應(yīng)；SN-38獨(dú)特且強(qiáng)效，能夠避免交叉耐藥，并導(dǎo)致強(qiáng)大的細(xì)胞毒作用；可裂解連接子使得藥物在血液中穩(wěn)定，在溶酶體和酸性腫瘤微環(huán)境中水解釋放SN-38，除了殺傷Trop-2表達(dá)細(xì)胞外，還可誘導(dǎo)強(qiáng)旁觀者效應(yīng), 殺死臨近抗原表達(dá)陰性或低表達(dá)細(xì)胞。此外，戈沙妥珠單抗具有很高的藥物抗體比（DAR），高達(dá)7.6：1，可提供足夠的殺死腫瘤藥物劑量。戈沙妥珠單抗已經(jīng)在轉(zhuǎn)移性乳腺癌（MBC）中開展多項(xiàng)臨床研究，并取得了卓越成果。

戈沙妥珠單抗在晚期乳腺癌中有兩項(xiàng)重磅研究數(shù)據(jù)公布，一項(xiàng)是在多瘤種探索的Ⅰ/Ⅱ期IMM-132-01的籃子試驗(yàn)，一項(xiàng)是在TNBC后線治療的Ⅲ期ASCENT研究。在包括乳腺癌在內(nèi)的IMM-132-01的籃子試驗(yàn)中，戈沙妥珠單抗不論是在TNBC隊(duì)列，還是在HR /HER2-MBC隊(duì)列均顯示出良好的療效，其中戈沙妥珠單抗應(yīng)用于TNBC后線治療的適應(yīng)證成功被美國FDA加速批準(zhǔn)上市。因此，為進(jìn)一步探索戈沙妥珠單抗在TNBC后線治療患者中的療效，后續(xù)開展了Ⅲ期ASCENT研究，結(jié)果再次證實(shí)了戈沙妥珠單抗的突出療效和安全性，并在2021 ASCO年會及新英格蘭雜志發(fā)表。目前，戈沙妥珠單抗已經(jīng)獲得了FDA批準(zhǔn)上市，用于既往接受過至少2種系統(tǒng)治療（其中至少1種為針對轉(zhuǎn)移性疾病的治療）的不可切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌患者，并獲得了多項(xiàng)國內(nèi)外權(quán)威指南推薦。

IMMU-132-01是一項(xiàng)多中心、單臂、開放標(biāo)簽Ⅰ/Ⅱ期籃子試驗(yàn)，旨在評估沙戈沙妥珠單抗治療晚期上皮癌的療效和安全性。研究共入組495名患者，在TNBC、HR MBC等瘤種隊(duì)列中顯示出療效，證實(shí)了Trop-2是乳腺癌等實(shí)體瘤的廣泛靶點(diǎn)。

IMMU-132-01的TNBC隊(duì)列計(jì)劃入組82例患者，但在入組69例患者后發(fā)現(xiàn)療效遠(yuǎn)高于預(yù)期^[4]，ORR達(dá)到30%，臨床獲益率（CBR）為46%，中位反應(yīng)持續(xù)時(shí)間（DoR）8.9個(gè)月，中位PFS 6.0個(gè)月，中位總生存（OS）16.6個(gè)月。免疫組化發(fā)現(xiàn)88%的腫瘤標(biāo)本表達(dá)高水平Trop-2，因此不需要對患者選擇進(jìn)行治療前生物標(biāo)記物評估。

之后在頂級期刊《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上又報(bào)道了IMMU-132-01研究的更新結(jié)果^[5]。分析108例轉(zhuǎn)移性TNBC患者，中位接受過3線治療。ORR 33.3%，CBR 45.4%，中位反應(yīng)時(shí)間2.0個(gè)月，中位DoR 7.7個(gè)月。ORR和年齡，轉(zhuǎn)移性疾病發(fā)生，前線治療數(shù)，是否存在內(nèi)臟轉(zhuǎn)移無關(guān)。中位PFS 5.5個(gè)月，中位OS 13.0個(gè)月，推測6個(gè)月OS率78.5%，12個(gè)月OS率51.3%。

戈沙妥珠單抗最常見不良事件（AE）是惡心，腹瀉，乏力，中性粒細(xì)胞減少和貧血。最常見3級以上AE（＞5%）包括中性粒細(xì)胞減少，貧血，白細(xì)胞減少。沒有3級以上周圍神經(jīng)病報(bào)道。嚴(yán)重AE（SAE）發(fā)生率32%。不良事件導(dǎo)致劑量中斷發(fā)生率44%，最常見是中性粒細(xì)胞減少（44%）。3例（3%）患者因AE終止治療，其中2例由于藥物相關(guān)事件，1例由于和治療無關(guān)的高血壓。因此，2020年4月戈沙妥珠單抗獲得FDA加速批準(zhǔn)，用于既往至少接受過二線治療的轉(zhuǎn)移性TNBC。

IMMU-132-01研究納入了接受過至少二線治療（至少一種內(nèi)分泌治療，一種化療）的HR /HER2- MBC患者，并初步顯示出同樣優(yōu)越的療效^[6]。

54例患者入組，其中61%接受過CDK4/6抑制劑。中位隨訪11.5個(gè)月。中位治療持續(xù)時(shí)間4.6個(gè)月。ORR 31.5%，CBR 44.4%，67%患者靶病灶減小。中位反應(yīng)時(shí)間2.1個(gè)月，中位DoR 8.7個(gè)月，中位PFS 5.5個(gè)月，中位OS 12.0個(gè)月。亞組分析中，接受過和未接受過CDK4/6抑制劑治療的患者ORR分別是25.0%和40.9%，中位PFS分別是3.8個(gè)月和7.6個(gè)月，中位OS為11.0個(gè)月和21.7個(gè)月。

最常見≥3級TRAE是中性粒細(xì)胞減少（50.0%），大多為1~2級，3級治療相關(guān)腹瀉7.4%，沒有4級腹瀉發(fā)生。治療相關(guān)SAE包括發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少，中性粒細(xì)胞減少，病毒性肺炎，敗血癥，腹瀉，惡心，嘔吐，脫水和急性呼吸衰竭。沒有藥物相關(guān)性間質(zhì)性肺病，＞2級神經(jīng)病，眼毒性，3~4級心臟AE或心臟SAE發(fā)生，沒有治療相關(guān)死亡。

戈沙妥珠單抗是第一個(gè)在HR /HER2-疾病中證實(shí)有效的Trop-2 ADC，和既往化療歷史數(shù)據(jù)相比，戈沙妥珠單抗的臨床活性令人鼓舞，為此類患者的后續(xù)治療帶來了新的希望。

基于Ⅰ/Ⅱ期IMMU-132-01籃子試驗(yàn)中TNBC隊(duì)列的良好結(jié)果，又進(jìn)行了Ⅲ期ASCENT研究^[7]。529例二線或以上標(biāo)準(zhǔn)化療后復(fù)發(fā)或難治的轉(zhuǎn)移性TNBC患者隨機(jī)接受戈沙妥珠單抗或醫(yī)師選擇化療治療，468例未發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的患者中，中心委員會評估中位PFS分別是5.6個(gè)月 vs 1.7個(gè)月（HR 0.41，P＜0.001），中位OS分別是12.1個(gè)月 vs 6.7個(gè)月（HR 0.48，P＜0.001）。各亞組PFS獲益一致。兩組的ORR分別是35% vs 5%，中位DoR分別是6.3個(gè)月 vs 3.6個(gè)月（HR 0.39）。所有入組人群中，兩組的中位PFS分別是4.8個(gè)月 vs 1.7個(gè)月（HR 0.43），中位OS分別是11.8個(gè)月 vs 6.9個(gè)月（HR 0.51）。

戈沙妥珠單抗最常見的3級以上治療相關(guān)不良事件（TRAE）是中性粒細(xì)胞減少（51% vs 33%），白細(xì)胞減少（10% vs 5%），腹瀉（10% vs ＜1%），貧血（8% vs 5%）和發(fā)熱性粒細(xì)胞缺乏（6% vs 2%）。兩組因AE停藥發(fā)生率都是5%，各有3例患者因AE導(dǎo)致死亡，分別有0例和1例被認(rèn)為和治療相關(guān)。

2021年美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）年會公布了ASCENT研究亞組分析結(jié)果，相比多項(xiàng)單藥化療方案（艾立布林，長春瑞濱，卡培他濱，吉西他濱），戈沙妥珠單抗在不同亞組中均顯著延長患者的PFS及OS。二線治療亞組中，戈沙妥珠單抗對比化療在ORR、PFS及OS指標(biāo)上全面顯著獲益。老年患者往往因合并癥、身體虛弱等原因耐受性更差，而≥65歲的老年患者亞組分析顯示戈沙妥珠單抗對比化療同樣全面顯著獲益^[8]。ASCENT研究生物標(biāo)志物分析顯示BRCA1/2陰性及陽性患者均有療效獲益，不同Trop-2表達(dá)患者均有獲益^[9]。

2021年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會（ESMO）進(jìn)一步公布了ASCENT研究中初診非TNBC患者亞組^[10]和健康相關(guān)生活質(zhì)量^[11]的結(jié)果。

a）ASCENT研究中大約有三分之一的患者初診時(shí)并非是TNBC（n=146），其中戈沙妥珠單抗組70例，化療組76例。2021年ESMO報(bào)道該亞組患者的結(jié)果顯示，戈沙妥珠單抗可顯著改善患者mPFS（4.6 vs 2.3個(gè)月；HR=0.48；P=0.0004）、mOS（12.4 vs 6.7個(gè)月；HR=0.44；P<0.0001）和ORR（31% vs 4%）。安全性大致同前，常見的≥3級TRAEs為中性粒細(xì)胞減少（59% vs 40%）、貧血（8% vs 7%）和腹瀉（7% vs 0%）。該亞組分析表明戈沙妥珠單抗對初診非TNBC患者同樣有較好的療效和安全性。

b） 2021年ESMO大會報(bào)道的ASCENT研究健康相關(guān)生活質(zhì)量（HRQoL）結(jié)果顯示，戈沙妥珠單抗組相較于TPC組，可顯著改善HRQoL。戈沙妥珠單抗對患者的全球健康狀況指數(shù)（GHS）、軀體、情緒、疲勞、疼痛、呼吸困難、失眠等癥狀，均相較化療有顯著改善，盡管戈沙妥珠單抗組在惡心嘔吐以及腹瀉的癥狀上表現(xiàn)更為顯著，但并未轉(zhuǎn)化為降低生活質(zhì)量的負(fù)向影響。此外，戈沙妥珠單抗可顯著延長HRQoL相關(guān)指標(biāo)至第一次惡化的時(shí)間，同時(shí)顯著縮短體力及疼痛改善的時(shí)間。

上述研究證實(shí)了戈沙妥珠單抗強(qiáng)大的療效和安全性。因此，作為全球首個(gè)且唯一獲批用于治療轉(zhuǎn)移性TNBC的靶向Trop-2 ADC，戈沙妥珠單抗獲得了2021 NCCN乳腺癌指南^[12]、2021 ASCO HER2-MBC指南^[13]、2021德國婦科腫瘤小組（AGO）MBC指南^[14]，2020中國晚期乳腺癌規(guī)范診療指南^[15]權(quán)威推薦，其中在2021年第8版NCCN指南中戈沙妥珠單抗由“其他推薦方案”移至“首選方案”之一，用于既往接受過至少2種系統(tǒng)治療（其中至少1種為針對轉(zhuǎn)移性疾病的治療）的轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌患者。另外，戈沙妥珠單抗在中國被納入優(yōu)先審評，即將上市。

鑒于戈沙妥珠單抗HER2陰性晚期乳腺癌中展現(xiàn)出的優(yōu)異療效，為進(jìn)一步探索戈沙妥珠單抗在乳腺癌的更多臨床應(yīng)用可能，目前正在開展一系列研究^[16]，包括戈沙妥珠單抗在HR陽性晚期乳腺癌的后線治療、TNBC前線治療、早期乳腺癌的新輔助/輔助治療、中國人群的臨床研究等等。

基于Ⅰ/Ⅱ期IMMU-132-01籃子試驗(yàn)中HR /HER2-隊(duì)列的優(yōu)異結(jié)果，為進(jìn)一步驗(yàn)證戈沙妥珠在HR /HER2-患者后線治療的療效，目前正在積極開展Ⅲ期TROPiCS-02研究。研究將評估戈沙妥珠單抗對比4種醫(yī)師選擇化療治療經(jīng)過至少2線治療、不超過4線治療的HR /HER2-MBC患者。

Morpheus-TNBC研究是戈沙妥珠單抗聯(lián)合免疫一線治療的傘式設(shè)計(jì)研究，而Saci-IO TNBC是在PD-L1陰性TNBC患者中進(jìn)行的研究，患者一線接受戈沙妥珠單抗單藥或戈沙妥珠單抗聯(lián)合帕博利珠單抗治療。

NeoSTAR是戈沙妥珠單抗對比戈沙妥珠單抗 帕博利珠單抗新輔助治療早期TNBC的Ⅱ期研究，而SASCIA是戈沙妥珠單抗對比化療輔助治療高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的早期TNBC的Ⅲ期研究。

戈沙妥珠單抗在中國晚期乳腺癌患者中開展了兩項(xiàng)臨床研究。一項(xiàng)是戈沙妥珠單抗治療既往至少2種治療失敗的晚期TNBC的IIb期臨床研究，一項(xiàng)是在既往至少2種治療失敗的HR /HER2-晚期乳腺癌中比較戈沙妥珠單抗（IMMU-132）與醫(yī)生選擇治療（TPC）的III期亞洲臨床研究。

目前，戈沙妥珠單抗在早期乳腺癌和MBC一線、二線及以上治療中均有布局，多項(xiàng)臨床研究正在進(jìn)行中。同時(shí)，戈沙妥珠單抗的中國人群研究也正在緊鑼密鼓的開展，這將為中國患者使用戈沙妥珠單抗提供更多循證醫(yī)學(xué)證據(jù)和實(shí)踐參考，未來期待這些研究結(jié)果公布，為乳腺癌患者帶來更多更好的治療選擇。