2020年4月22日，美國食品和藥物管理局（FDA）首次批準了Sacituzumab govitecan（商品名Trodelvy?）用于治療轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌（mTNBC），并且至少已經(jīng)接受了兩種針對性治療的成人患者。此項批準主要是基于I/II期臨床實驗（NCT01631552）令人信服的療效數(shù)據(jù)。此前，FDA已授予Sacituzumab govitecan突破性藥物資格（BTD）。Sacituzumab govitecan是一種抗體偶聯(lián)藥物（ADC），是由Trop-2的人源化IgG1的單克隆抗體偶聯(lián)了拓撲異構(gòu)酶I抑制劑（SN-38），Sacituzumab govitecan由Immunomedics開發(fā)，用于治療包括乳腺癌在內(nèi)的實體腫瘤。sacituzumab govitecan的推薦劑量為10 mg/kg，在21天治療周期的第1天和第8給藥，然后維持連續(xù)的治療周期直到病情進展或者出現(xiàn)不可接受的毒性反應(yīng)。

Sacituzumab govitecan是一種新型、首創(chuàng)的抗體偶聯(lián)藥物，由靶向TROP-2抗原的人源化IgG1抗體與化療藥物伊立替康（一種拓撲異構(gòu)酶I抑制劑）的代謝活性產(chǎn)物SN-38偶聯(lián)而成。TROP-2是一種在90%以上的TNBC中表達的細胞表面糖蛋白。Sacituzumab govitecan的作用機制類似于游離的SN-38，此外，盡管未經(jīng)臨床證明，Sacituzumab的抗體部分可能會發(fā)揮抗體依賴性細胞介導(dǎo)的細胞毒性作用。在體外，Sacituzumab govitecan可提供比伊立替康更高水平的SN-38（高達136倍）。高水平的SN-38可能會克服Rad51介導(dǎo)的表達Trop-2的實體腫瘤中DNA斷裂的同源重組修復(fù)，如TNBC。除此以外，Sacituzumab govitecan提供的SN-38是最活躍的非葡萄糖醛酸化形式，這可能部分解釋了Sacituzumab govitecan相比伊立替康較低的腹瀉發(fā)生率。Sacituzumab govitecan已經(jīng)在體內(nèi)和體外實驗中顯示出對三陰性乳腺癌和一系列癌癥，包括宮頸癌，子宮內(nèi)膜癌，卵巢癌和小細胞肺癌，鱗狀細胞肺癌，結(jié)腸癌，胰腺癌和前列腺癌的活性。

在mTNBC患者中，單劑量10 mg/kg注射后Sacituzumab govitecan的平均分布量為0.045L/kg。Sacituzumab govitecan和游離SN-38的平均半衰期分別為16小時和18小時，sacituzumab govitecan的清除率為0.002 L/h/kg。在10 mg/kg的劑量，Sacituzumab govitecan和游離SN-38的藥代動力學在不同癌種的轉(zhuǎn)移患者中與在mTNBC的患者中大致相似。

目前，沒有關(guān)于Sacituzumab govitecan的代謝研究。SN-38通過UGT1A1代謝，在患者血清中可檢測SN-38的葡萄糖醛酸代謝物（SN-38G）。UGT1A1*28等位基因純合子的患者（這導(dǎo)致UGT1A1酶活性降低）接受Sacituzumab govitecan治療時可能增加中性粒細胞減少癥的風險。

目前尚無Sacituzumab govitecan在腎功能不全或終末期腎臟疾病患者中的藥代動力學研究，盡管已知腎臟對SN-38的消除作用很小。目前也尚無Sacituzumab govitecan或其組件的正式的藥物相互作用研究。

Sacituzumab govitecan在轉(zhuǎn)移性實體瘤患者中進行的臨床試驗中（NCT01631552; IMMU-132-01）顯示了令人鼓舞的抗腫瘤活性。在第一階段劑量爬坡部分，Sacituzumab govitecan的劑量為8、10、12或18 mg/kg，在3周治療周期的第1天和第8天給藥（最多8個周期），直至疾病進展或出現(xiàn)不可接受的毒性反應(yīng)。在25名患者中，有2名獲得了部分緩解（PR），其中16名病情穩(wěn)定。總體而言，有三名患者的腫瘤組織減少了≥30％，最大耐受劑量為12 mg/kg。在第一階段的8和10mg/kg的劑量為可接受耐受水平。因此， 8和10mg/kg劑量被選為第二階段研究。在IMMU-132-01的II期劑量擴展實驗部分，178例晚期實體瘤患者使用Sacituzumab govitecan 8或10 mg/kg治療。總體而言，10mg/kg劑量相比8 mg/kg表現(xiàn)出更好的客觀反應(yīng)率和臨床受益率，因此，選擇10 mg/kg的劑量用于進一步實體瘤患者的臨床研究。

隨后開展的針對既往接受過2線以上治療的mTNBC患者的II期臨床實驗中，研究共入組108名患者?；颊呓邮躍acituzumab govitecan 10mg/kg，第1天、第8天給藥，21天為1周期的治療，直到出現(xiàn)疾病進展或不能耐受的不良反應(yīng)。結(jié)果顯示，客觀緩解率（ORR）達到33.3% (95% CI 24.6–43.1)，達到了實驗的主要終點。其中3名為完全緩解（CR），33名為部分緩解（PR）。臨床獲益率（CBR：CR+PR+SD＞6個月）為45.4%（95％CI 35.8-55.2）。中位反應(yīng)持續(xù)時間（DOR）為7.7個月（95％CI 4.9–10.8）。中位無進展生存期（PFS）為5.5個月（95％CI 4.1–6.3）和中位總體生存期（OS）為13.0個月（95％CI 11.2-13.7）。中位隨訪時間為9.7個月（數(shù)據(jù)截止到2017年12月）。

在IMMU-132-01的II期劑量擴展部分中，89例晚期上皮癌患者接受了Sacituzumab govitecan 10 mg/kg，最常見（發(fā)生率≥5％）的≥3級不良事件（AEs）為中性粒細胞減少（36％），白細胞減少（12％），貧血（12％），腹瀉（10％），疲勞（9％）和高熱的中性粒細胞減少癥（7％）。中性粒細胞減少是最常見的劑量限制性毒性，它與血清中g(shù)ovitecan水平或UGT1A1基因型無關(guān)。Sacituzumab govitecan的安全性總的來說，是可預(yù)測和可管理的。

在108例mTNBC患者中接受sacituzumab govitecan治療的IMMU-132-01中，有66％的人發(fā)生3級AE，最常見的（發(fā)生率≥5％）是中性粒細胞減少（26％），貧血（11％），低磷血癥（9％），WBC減少（8％），腹瀉（8％），惡心（6％）和嘔吐（6％）。19％的患者發(fā)生了4級AE，并且包括中性粒細胞減少癥（16％）和白細胞減少（3％）。31％的患者發(fā)生嚴重不良反應(yīng)，最常見的（發(fā)生率> 1％）是高熱性中性粒細胞減少（6％），嘔吐（5％），惡心（3％），呼吸困難（3％），腹瀉（4％），貧血（2％），胸腔積液（2％），中性粒細胞減少（2％），肺炎（2％）和脫水（2％）。不良反應(yīng)導(dǎo)致45％的患者中斷治療，最常見的是由于中性粒細胞減少癥（33％）。兩名病人因與治療有關(guān)的不良事件而終止治療?；颊咴谄骄形粫r間5.1個月的時間內(nèi)接受了平均9.6個周期的Sacituzumab govitecan。

與所有治療性蛋白一樣，Sacituzumab govitecan具有潛在的免疫原性。在大約2%（2/106）的mTNBC患者中檢測到了抗抗體。

乳腺癌是女性中最常見的癌癥類型，全球每年確診超過200萬例。三陰乳腺癌（TNBC）約占所有乳腺癌比例的15%，與其他類型乳腺癌相比，TNBC在50歲以下女性中更為常見。TNBC特指雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）及人表皮生長因子受體2（HER-2）三者均為陰性表達的乳腺癌，進展迅速，預(yù)后極差，5年生存率不到15%。TNBC對激素療法和HER2靶向療法（如羅氏赫賽汀Herceptin）均無效，臨床治療選擇非常有限，主要依靠化療。