全球超2.5億人身患慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染，估計(jì)每年造成80多萬(wàn)人死亡。迫切需要實(shí)現(xiàn)慢性乙型肝炎（CHB）功能性治愈的新型免疫療法來(lái)，且能夠誘導(dǎo)CD8T細(xì)胞介導(dǎo)的HBV陽(yáng)性肝細(xì)胞清除，并產(chǎn)生抗乙肝表面抗原（HBsAg）抗體以中和殘留病毒。

為了實(shí)現(xiàn)這些目標(biāo)，Hookipa Pharma 和 Gilead Sciences 研究人員開(kāi)發(fā)了一種基于非復(fù)制病毒載體的新型交替載體治療疫苗，相關(guān)研究結(jié)果公布在2022年美國(guó)肝病學(xué)會(huì)年會(huì)（AASLD2022）上。

基于氨基酸保守性和一致序列的接近性，研究人員選擇HBV核心、聚合酶和HBsAg的基因型變體，然后在沙粒病毒載體中篩選基因融合體。對(duì)聚合酶中進(jìn)行突變和剪切以使酶活性失活，并消除保守度低的區(qū)域。對(duì)不同抗原設(shè)計(jì)的T細(xì)胞和抗體反應(yīng)程度、基因型交叉反應(yīng)性和可制造性進(jìn)行評(píng)估。基于Pichinde病毒（PICV）和淋巴細(xì)胞性脈絡(luò)膜腦膜炎病毒（LCMV）制作載體，并在小鼠和食蟹獼猴中測(cè)試不同載體組合和給藥策略。

研究結(jié)果顯示，一種失活的聚合酶和HBV核心和sAg的融合蛋白被鑒定為可誘導(dǎo)高水平、基因型交叉反應(yīng)性T細(xì)胞應(yīng)答的抗原。使用PICV載體（GS-2829）和LCMV載體（GC-6779）的交替免疫策略顯著提高了HBV特異性T細(xì)胞應(yīng)答的強(qiáng)度和一致性，PICV病毒載體導(dǎo)致抗HBsAg抗體滴度意外大幅增加。對(duì)食蟹獼猴的給藥方案優(yōu)化后，每只動(dòng)物均獲得了高度的多功能CD8 T細(xì)胞應(yīng)答且平衡靶向HBV核心、HBsAg和聚合酶并伴隨抗HBsAg抗體應(yīng)答。