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糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)骨質(zhì)疏松(GIO/ Glucocorticoid-induced osteoporosis)是繼發(fā)性骨質(zhì)疏松中最常見的形式。糖皮質(zhì)激素對(duì)骨的不良作用是累積性的，并且取決于劑量、持續(xù)時(shí)間和潛在疾病(Osteoporos Int. 2007;18(10):1319-1328)。糖皮質(zhì)激素應(yīng)用的主要適應(yīng)癥為炎性風(fēng)濕疾病、肺部疾病(哮喘、慢性阻塞性肺病)、實(shí)體器官移植中的免疫抑制和炎性腸病。根據(jù)全國健康和營(yíng)養(yǎng)檢查調(diào)查(NHANES)數(shù)據(jù)，美國糖皮質(zhì)激素使用的估計(jì)患病率為1.2%，其中合用雙膦酸鹽者僅為8.6%(Arthritis Care Res (Hoboken). 2013;65(2):294-298)。糖皮質(zhì)激素的其他長(zhǎng)期不良作用包括血糖不穩(wěn)定、脂質(zhì)異常、高血壓、青光眼、皮膚萎縮、感染風(fēng)險(xiǎn)增加和肌肉萎縮。 過多的糖皮質(zhì)激素暴露導(dǎo)致BMD降低和脆性骨折。骨礦物質(zhì)密度迅速下降；在超生理性糖皮質(zhì)激素暴露的3個(gè)月內(nèi)骨折風(fēng)險(xiǎn)增加，并且與絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥相比，更高的BMD即可發(fā)生骨折(Endocrine. 2018;61(1):7-16；Arthritis Rheumatol. 2017;69(8):1521-1537)。 糖皮質(zhì)激素作用于骨的分子機(jī)制糖皮質(zhì)激素在組織中的作用是通過糖皮質(zhì)激素受體(GR)介導(dǎo)的(圖1)。糖皮質(zhì)激素通過復(fù)雜的分子機(jī)制對(duì)骨細(xì)胞發(fā)揮作用。11β羥基類固醇脫氫酶(11 B-HSD)的活性決定了糖皮質(zhì)激素在受體前水平對(duì)組織的反應(yīng)(J Bone Miner Metab. 2002;17(6):979-986)。11 B-HSD由2種主要同工酶組成:11 B-HSD1催化活性糖皮質(zhì)激素的轉(zhuǎn)化，11 B-HSD2催化非活性糖皮質(zhì)激素的轉(zhuǎn)化。成骨細(xì)胞中11 B-HSD1的活性決定了GIO中骨形成減少的程度。  糖皮質(zhì)激素抑制成骨細(xì)胞的形成和分化，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡(Cell Metab. 2010;11(6):517-531；J Bone Miner Metab. 2009;27(2):140-148)。糖皮質(zhì)激素對(duì)成骨細(xì)胞的作用也可通過硬化素和dickopf-1表達(dá)增加導(dǎo)致的Wnt信號(hào)通路中斷來介導(dǎo)(Biochem Biophys Res Commun. 2004;318(1):259-264)。成骨細(xì)胞分化也可以通過糖皮質(zhì)激素直接減少骨形態(tài)發(fā)生蛋白(Lancet Diabetes Endocrinol. 2013;1(1):59-70；Bone. 2011;48(5):1052-1057)。糖皮質(zhì)激素治療可減少循環(huán)骨鈣素，其與代謝變化高度相關(guān)，如胰島素敏感性降低(Bone. 2018;112:173-176)。糖皮質(zhì)激素還引起骨保護(hù)素(OPG)的瞬時(shí)減少，導(dǎo)致核因子-κB配體(RANKL)活性的無對(duì)抗受體激活劑和破骨細(xì)胞形成(Arthritis Rheum. 2008;58(6):1674-1686)。破骨細(xì)胞作用的這種短暫增加可能是糖皮質(zhì)激素治療起始的數(shù)月內(nèi)BMD快速下降的原因。骨細(xì)胞作為最豐富的骨細(xì)胞類型，會(huì)經(jīng)歷凋亡增加，導(dǎo)致骨細(xì)胞-腔隙-小管循環(huán)和骨血管體積減少，從而導(dǎo)致骨質(zhì)量和強(qiáng)度降低(Bone. 2010;46(3):564-570)。這可能是GIO患者在較高BMD時(shí)即可觀察到骨折的原因。 糖皮質(zhì)激素還可通過減少腸道鈣吸收、抑制腎鈣重吸收等間接機(jī)制誘發(fā)不良骨效應(yīng)。在高劑量時(shí)，糖皮質(zhì)激素抑制促性腺激素釋放導(dǎo)致性腺功能減退，還降低胰島素樣生長(zhǎng)因子1 (IGF-1)，兩者均導(dǎo)致骨丟失增加(Endocrine. 2018;61(1):7-16；Lancet Diabetes Endocrinol. 2013;1(1):59-70)。 因此，糖皮質(zhì)激素對(duì)骨細(xì)胞的作用以破骨細(xì)胞存活率和活性的初始增加為特征，隨后是對(duì)成骨細(xì)胞功能和數(shù)量的更有效的長(zhǎng)期抑制。早期及時(shí)使用雙膦酸鹽治療可增加BMD并降低骨折風(fēng)險(xiǎn)；但是，合成代謝治療可使BMD更高，骨折風(fēng)險(xiǎn)降低，在GIO高風(fēng)險(xiǎn)患者中應(yīng)予以考慮(Endocrine. 2018;61(1):7-16；Lancet Diabetes Endocrinol. 2013;1(1):59-70)。 GIO的臨床特征即使使用小劑量潑尼松龍(2.5mg/d)和大劑量吸入性糖皮質(zhì)激素，仍可導(dǎo)致骨丟失(Endocrine. 2018;61(1):7-16；N Engl J Med. 2011;365(1):62-70；Acta Orthop Belg. 2005;71(1):91-97)。事實(shí)上，大多數(shù)GIO患者并未表現(xiàn)出庫欣樣變。糖皮質(zhì)激素對(duì)整個(gè)骨骼有不良影響，但對(duì)松質(zhì)骨部位有偏好。與絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的同等患者相比，GIO患者通常更年輕且具有更高的BMD，因?yàn)楣钦墼贕IO中的總體BMD相對(duì)更高 (Arthritis Rheum. 2003;48(11):3224-3229)，而低BMD與GIO骨折風(fēng)險(xiǎn)之間的相關(guān)性則相對(duì)弱得多。GIO中BMD變化的特征是第一年迅速下降，隨后隨著暴露量的繼續(xù)，下降更加穩(wěn)定(Bone Miner. 1990;8(1):39-51)。長(zhǎng)期GIO的主要表現(xiàn)是骨形成減少，骨轉(zhuǎn)換狀態(tài)低。椎體骨折是最常見的骨折類型；這些中的大多數(shù)可以是無癥狀的，典型地影響T6和T7椎骨，并且據(jù)報(bào)道發(fā)生率可高達(dá)21%(Bone. 2006;39(2):253-259)。非脊椎疾病，包括髖部骨折，也有所增加。 GIO的治療GIO的最佳管理需要在盡可能短的時(shí)間內(nèi)使用盡可能低劑量和效力較低的糖皮質(zhì)激素。但實(shí)際情況是，許多需要糖皮質(zhì)激素治療的疾病需要終身治療，或具有導(dǎo)致高累積暴露量的慢性復(fù)發(fā)和緩解模式。 雙膦酸鹽
在一項(xiàng)Cochrane綜述中，雙膦酸鹽類藥物降低椎骨骨折的風(fēng)險(xiǎn)，且數(shù)據(jù)延長(zhǎng)至24個(gè)月。有較低確定性證據(jù)表明，雙膦酸鹽在預(yù)防非椎骨骨折方面可能作用很小或沒有作用(Cochrane Database Syst Rev. 2016;10(10):CD001347)，但觀察性則研究表明非椎骨和髖部骨折也可減少。阿侖膦酸鈉、利塞膦酸鈉和唑來膦酸均可增加GIO患者的腰椎和髖部BMD。由于數(shù)量較少，抗骨折療效的證明較為困難，骨折主要作為次要或安全終點(diǎn)指標(biāo)。治療時(shí)間應(yīng)與糖皮質(zhì)激素治療處方的時(shí)間等長(zhǎng)。然而，即使停止糖皮質(zhì)激素治療，持續(xù)低BMD和持續(xù)骨折的患者仍將需要持續(xù)的雙膦酸鹽治療。 許多接受慢性糖皮質(zhì)激素治療的患者年齡相對(duì)較小，因此需要仔細(xì)考慮持續(xù)糖皮質(zhì)激素治療和雙膦酸鹽治療各自的長(zhǎng)期意義。雙膦酸鹽類藥物對(duì)發(fā)育中胎兒的影響尚不清楚，因此需要仔細(xì)考慮育齡婦女使用雙膦酸鹽類藥物的情況，尤其是絕經(jīng)前婦女和GIO較年輕男性的絕對(duì)骨折風(fēng)險(xiǎn)較低。 地舒單抗地舒單抗也可用于治療GIO，在3項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)中，發(fā)現(xiàn)地舒單抗在增加脊柱和全髖關(guān)節(jié)BMD方面優(yōu)于阿侖膦酸鈉和利塞膦酸鈉，但這些試驗(yàn)未能充分檢測(cè)骨折的差異(Lancet Diabetes Endocrinol. 2018;6(6):445-454；Arthritis Rheumatol. 2019;71(7):1174-1184；PLoS One. 2018;13(3): e0193846)。 特立帕肽GIO是一種骨形成減少的疾病，因此使用特立帕肽尤其有吸引力。特立帕肽可增加成骨細(xì)胞的形成，減少成骨細(xì)胞的凋亡(Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2004;94(6):260-270)。與阿侖膦酸鈉相比，特立帕肽治療3年可顯著增加脊柱BMD，減少椎體骨折的發(fā)生率，但非椎體骨折的發(fā)生率相似(N Engl J Med. 2007;357(20):2028-2039)。在一項(xiàng)為期24個(gè)月的研究中，比較地舒單抗與特立帕肽對(duì)既往接觸過雙膦酸鹽的GIO患者的療效，特立帕肽可增加腰椎和股骨頸BMD，而地舒單抗僅增加腰椎BMD(Bone Rep. 2020;13:100293)。 內(nèi)分泌代謝病疾病 @CK醫(yī)學(xué) 內(nèi)分泌代謝病知識(shí)架構(gòu) @CK醫(yī)學(xué) 內(nèi)分泌代謝病分級(jí)診療 @CK醫(yī)學(xué) CK注：本公眾號(hào)為什么重視指南或共識(shí)的推廣？ |
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