患者女,18歲,曾行脾切除術(shù),合并肝硬化入院治療?;颊哂?年前行脾切除術(shù),以治療重度血小板減少、門靜脈高壓和若干側(cè)支血管形成,術(shù)后病理結(jié)果顯示慢性充血性脾腫大?;颊呷朐簳r(shí)無任何明顯肝病臨床體征,其間以水飛薊賓作為藥物治療。 常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查顯示患者紅細(xì)胞(RBC)計(jì)數(shù)為4.15 × 109/L,血紅蛋白水平為126.00 g/L,白細(xì)胞(WBC)計(jì)數(shù)為8.42 × 109/L,血小板計(jì)數(shù)(PLC)為442.00 × 1012/L,支持脾臟切除。此外,患者的凝血功能無異常。生化檢查結(jié)果顯示肝功能輕度異常,腎功能正常,丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)為48 U/L,天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)為24 U/L,AST/ALT為0.50,谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)為150 U/L,堿性磷酸酶(ALP)為80 U/L,總膽紅素(TB)為12.8μmol/L,總蛋白(TP)為64.2 g/L,白蛋白為38.3 g/L,國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)1.03,腎小球?yàn)V過率為184 mL/min,肌酸為40 μmol/L??购丝贵w、自身免疫性抗體或肝炎病毒標(biāo)志物均為陰性。自身免疫性肝病相關(guān)檢測結(jié)果也為陰性。 增強(qiáng)CT(CECT)顯示肝門區(qū)門靜脈多個側(cè)支循環(huán)開放和分支擴(kuò)張,提示門靜脈高壓。肝右葉、左葉和尾葉存在增生。冠狀CECT同時(shí)突出顯示肝內(nèi)和肝外膽管柱狀擴(kuò)張?;颊唠p腎多發(fā)腎囊腫。由于患者已行脾切除術(shù),成像中未見脾臟(圖1)。 圖1 經(jīng)皮肝穿刺活檢結(jié)果顯示匯管區(qū)擴(kuò)大,纖維間隔寬大,少數(shù)小葉間靜脈高度擴(kuò)張,各種形狀的小膽管數(shù)量明顯增多。未見Mallory小體和明顯的肝脂肪變性,也無任何明顯的膽汁淤積。小膽管周圍有數(shù)量不等的纖維化。Masson染色和天狼星紅染色均強(qiáng)調(diào)門脈部位的纖維化。肝細(xì)胞免疫組化CD68陽性,提示存在少量Kupffer細(xì)胞,CK7陽性提示膽管正在增生(圖2)。 圖2 患者發(fā)生肝纖維化的可能原因是什么? 診斷結(jié)果:PKHD1基因復(fù)合雜合突變導(dǎo)致的先天性肝纖維化(CHF)合并多囊腎?。≒KD)。 患者的實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果符合其CECT結(jié)果,包括肝硬化、膽管擴(kuò)張和多發(fā)性腎囊腫。在排除肝硬化的常見原因(如病毒、藥物、酒精和膽汁淤積)后,可考慮CHF。由于CHF多見于新生兒,而本例患者為青少年女性,因此需通過肝活檢確診。肝活檢是診斷CHF的金標(biāo)準(zhǔn),其特征性病理特點(diǎn)為:肝活檢顯示匯管區(qū)大量纖維化,肝小葉結(jié)構(gòu)正常,以及與CHF一致的膽管增生。 CHF常合并常染色體顯性遺傳性多囊腎病(ADPKD)、常染色體隱性遺傳性多囊腎?。ˋRPKD)和Caroli病?;颊叩挠跋駥W(xué)結(jié)果顯示肝內(nèi)膽管呈柱狀擴(kuò)張而非囊狀擴(kuò)張,可排除Caroli病。此外,腎臟CT成像符合PKD的診斷。CHF可分為四種類型:門靜脈高壓型、膽管炎型、混合型和隱匿型。根據(jù)其臨床癥狀,本例患者被診斷為混合型CHF。 對于存在CHF可能性的患者,應(yīng)進(jìn)行遺傳分析。對患者家族進(jìn)行遺傳分析,發(fā)現(xiàn)PKHD1基因有兩個不同的突變(即復(fù)合雜合突變),包括父系遺傳突變(c.3629-6C>G)和母系遺傳突變(c.5117T>A,p.V1706D)。32號外顯子上游的前一種突變可能影響PKHD1 pre-mRNA的正確剪接(圖3)。 圖3 32號外顯子的后一種突變可導(dǎo)致氨基酸從纈氨酸變?yōu)樘於彼幔▓D4)。 圖4 患者的哥哥和侄女?dāng)y帶c.3629-6C>G突變,均遺傳自患者父親,而患者弟弟的PKHD1基因未發(fā)生突變。同時(shí),除患者外,其余家系的基因表型均為陰性,提示本病符合常染色體隱性遺傳規(guī)則,排除了ADPKD的可能性。該患者被診斷為CHF合并ARPKD。 CHF合并ARPKD大多在新生兒期確診,估計(jì)患病率為1/20000活產(chǎn)嬰兒?;蛲蛔兊膬蓚€新位點(diǎn)過去尚無相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道。與僅有一個基因突變的家族相比,該患者存在由兩個不同基因位點(diǎn)的復(fù)合雜合突變引起的遺傳疾病,這可能提示應(yīng)進(jìn)一步研究多種類型基因變異的相互作用。 除PKHD1基因外,研究者還分析了導(dǎo)致CHF的其他基因突變,包括ZFYVE19、NPHP3等,結(jié)果均為陰性。PKHD1基因突變可引起PKD和膽管板畸形(DPM)。為了提高識別各種先天性疾病的準(zhǔn)確性,臨床醫(yī)生應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注青少年CHF患者。同時(shí)需注意,除已報(bào)道的PKHD1基因純合突變可導(dǎo)致CHF外,其他罕見的基因突變可引起相似的臨床表現(xiàn),復(fù)合雜合突變也可出現(xiàn)相同的臨床表現(xiàn),這可能是由于PKHD1基因中不同突變位置的相互作用所致。 ![]() ![]() 朱傳龍 教授
![]() 參考文獻(xiàn):Liu R, Dai Z, Zhu C, A Rare Cause of Liver Fibrosis in an Adolescents Female, Gastroenterology (2022), doi: https:///10.1053/j.gastro.2022.09.019. |
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