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【專題】假基因—多囊腎

 生物_醫(yī)藥_科研 2019-08-09

什么是多囊腎?

多囊腎(polycystic kidney disease,PKD),又名Potter()綜合征、Perlmann綜合征、先天性腎囊腫瘤病、囊胞腎、雙側腎發(fā)育不全綜合征、腎臟良性多房性囊瘤、多囊病。PKD有兩種類型:常染色體隱性遺傳型(嬰兒型)多囊腎,發(fā)病于嬰兒期,臨床較罕見;常染色體顯性遺傳型(成年型)多囊腎,常于青中年時期被發(fā)現(xiàn),也可在任何年齡發(fā)病,為多囊腎的常見類型。本病幼時腎大小形態(tài)正常或略大,隨年齡增長囊腫數(shù)目及大小逐漸不斷地增多和增大,多數(shù)病例到40~50歲時腎體積增長到相當程度才出現(xiàn)癥狀。主要表現(xiàn)為兩側腎腫大、腎區(qū)疼痛、血尿及高血壓等。發(fā)病率1/500~1/1000,無理想診治方法。

常染色體顯性多囊腎(ADPKD)

常染色體顯性遺傳多囊腎病是慢性腎臟病的重要誘因之一,發(fā)病率為1/400-1/1000,由于其發(fā)病年齡多在40~60歲,故既往又稱之為成人型多囊腎病。全球約1200萬患者深受這一疾病的影響。約50%患者會發(fā)展到終末期腎功能衰竭(ESRD),需要進行異源腎臟移植或者終身血液透析治療。我國約有150萬此疾病患者,每年都有數(shù)以萬計的患者苦苦等待無償捐獻的腎源或者通過無休止的透析維持生命。ADPKD不僅給患者造成嚴重的身體和精神上的折磨,同時給患者家庭帶來沉重的經濟負擔。

致病基因

ADPKD致病相關的基因為PKD1PKD2基因,其中85%ADPKD患者是由PKD1基因突變所導致的,因此被稱為常染色體顯性多囊腎病1型;15%ADPKD患者是由PKD2基因導致的,因此被稱為是常染色體顯性多囊腎病2型,約95%ADPKD患者具有家族史,約5%患者是由新發(fā)突變引起。

PKD1基因由46個外顯子組成,編碼序列有12,912bp;PKD2基因由15個外顯子組成,編碼序列為2,907bp。

值得注意的是PKD1基因組區(qū)域復雜,1-33號外顯子區(qū)域有6個假基因(PKD1P1-P6),給基因檢測帶來了困難,所以康旭對于疑似多囊腎患者,進行PKD1PKD2基因高通量測序(NGS),然后對檢測結果進行Sanger測序的驗證。

對于PKD1基因區(qū)域的1-33外顯子區(qū)域的錯義/無義突變或小片段的插入/缺失的突變分析采用Long-Range PCR進行,用以明確PKD1的真基因區(qū)域和假基因區(qū)域;對于PKD1基因的單個或多個外顯子缺失的驗證是通過多重連接探針擴增技術(multiplex ligation-dependent probe amplification, MLPA)進行檢測。

臨床診斷

1

腎臟表現(xiàn)

1.1  腎囊腫:多囊腎腎功能異常表現(xiàn)包括高血壓,腎痛,腎功能不全等,這些表現(xiàn)與腎囊腫的進展有直接關系。

1.2  腎功能異常:較早發(fā)生尿濃縮能力和氨排泄減少,在疾病的早期階段,這些異常較輕,對患者的生活影響不大。

1.3  高血壓:另一個早期腎功能異常和腎血流量減少的癥狀,診斷明確往往在病程晚期,具有以下特點:腎血管阻力和濾過分數(shù)增加;血漿腎素活性正常或升高;鹽敏感性;細胞外液量、血漿量及心輸出量正?;蛟黾樱晦D換酶抑制可部分糾正腎血流動力學。

1.4  腎絞痛:疼痛是多囊腎常見的表現(xiàn),潛在的病因包括:囊腫出血,腎結石,囊腫感染,腫瘤等,可發(fā)生血尿。

1.5  腎結石。多囊腎腎結石的患病率約為20%,大部分為尿酸和/或草酸鈣結石。

1.6  泌尿道感染和囊腫感染。

1.7  腎細胞癌(RCC)。

1.8  其他。囊腫大規(guī)模的擴大可能會導致腎臟局部結構的并發(fā)癥,如壓迫下腔靜脈及胃出口阻塞等。

1.9   腎功能衰竭。大約50%的患者到60歲時發(fā)展為ESRD。

2

腎外表現(xiàn)

2.1   1)肝臟病變:肝囊腫:兒童很少見,通常無癥狀,不會引起肝功能衰竭,并發(fā)癥包括:囊腫出血、感染或破裂。其他肝疾?。耗懝軘U張與膽管炎發(fā)作,先天性肝纖維化,膽管癌等。
       2)胰腺病變:多囊腎患者胰腺囊腫的發(fā)生率約為8%,幾乎無癥狀,很少發(fā)生胰腺炎;導管內乳頭狀粘液性腫瘤(IPMN)。
2.2    其他器官的囊腫:40%的男性患者發(fā)生精囊囊腫,很少導致不孕癥;蛛網膜囊腫:通常無癥狀;卵巢囊腫。
2.3    血管和心臟表現(xiàn)。多囊腎最重要的非囊性表現(xiàn)為顱內動脈瘤,發(fā)生率約為10%二尖瓣脫垂:最常見的多囊腎病瓣膜異常;主動脈瓣關閉不全;
2.4    憩室病。結腸憩室炎和憩室炎是較常見的與多囊腎病相關的疾病。

輔助檢查

腎臟和腹部超聲、CT或磁共振成像應該為首先考慮的檢查。

分子序列分析的基因檢測可有助于對疾病的確診,如PKD1PKD2突變的測序分析是陰性的,PKD2缺的失/重復分析應予以考慮。

癥狀前診斷:如果家庭特異突變是已知的,分子遺傳學檢測可用于癥狀前診斷,結合影像檢查進一步確診。

案例分享

01

常染色體顯性遺傳性多囊腎病主要由 PKD1 PKD2 基因突變造成,都為常染色體顯性遺傳,先證者攜帶致病位點,遺傳給下一代的概率是50%,所以明確突變位點對于早期確診和產前診斷都至關重要。

先證者是1988年出生的女性,20187月被確診為多囊腎,有家族史,患者父親也患者也患有多囊腎疾病,檢測項目是全外顯子 Slim1 人,檢測結果是PKD1基因的一個錯義變異,蛋白損傷是疑似致病,這個變異來源于父親,符合家族史,符合家系共分離,所以PKD1基因的變異是可能是這個患者的致病基因。

入選理由:

1. 以下臨床表型與該基因相關疾病表型相匹配: 多囊腎;

ACMG 證據:PM2,PP3

檢測結果:在受檢者PKD1 基因發(fā)現(xiàn) c.8548T>C(編碼區(qū)第 8548 號核苷酸由 T 變?yōu)?C)的雜合核苷酸變異,該變異導致第2850號氨基酸由Ser變?yōu)?Prop.Ser2850Pro),為錯義變異。該變異可能導致蛋白質功能受到影響。受檢者其父該位點為雜合子,其母該位點未見異常。該變異的致病性尚未見文獻報道(所參考數(shù)據庫:HGMD Pro PubMed)。該變異不屬于多態(tài)性變化,在人群中發(fā)生的頻率極低(所參考數(shù)據庫:1000GenomesdbSNP)。PKD1基因是成人多囊腎病 I (Polycystic kidney disease, adult type I)的致病基因,為常染色體顯性遺傳方式(AD)。對于該類遺傳方式,雜合變異可能導致發(fā)病。建議結合受檢者臨床表現(xiàn)及家族史進一步分析確定該變異是否具有臨床意義。

疾病臨床癥狀:PKD1成人多囊腎病, I [常染色體顯性、瓣膜病患病率增加、顱內動脈瘤、肝囊腫、結腸憩室、多囊腎;腎衰竭、遺傳異質性;見多囊蛋白 1601313)突變導致的 PKD1601313),多囊蛋白2173910)突變導致的 PKD2173910),以及 PKD3600666)、由多囊 1 基因突變引起;由多囊 2基因突變引起];

一代測序驗證結果 

雖然大多數(shù)成人多囊腎是PKD1基因和PKD2基因的微小變異引起的,但還有一小部分是PKD1PKD2基因的大片段的缺失造成的。

02

34歲的男性,患有終末期腎?。ㄑ和肝鲋委煟?,高血壓和憩室病,因左下腹部急性疼痛入院。4天前出現(xiàn)疼痛,呈鈍痛無放射痛,服用氫可酮/對乙酰氨基酚后部分緩解,無明顯惡化危險因素。2天前出現(xiàn)高熱,寒顫。自述無排尿困難,腹瀉,血尿,便血或黑便。未服用抗凝血劑或非甾體類抗炎藥,亦無重傷或創(chuàng)傷史,父親也有多囊腎,檢測產品為MLPA:多囊。

檢測結果:

發(fā)現(xiàn)受檢者PKD1基因 9-15 號外顯子雜合缺失變異;遺傳自父親,未發(fā)現(xiàn)受檢者其母親存在大片段變異,符合家系共分離,所以PKD1基因的缺失變異很可能是這個患者的致病原因。

常染色體隱性多囊腎(ARPKD)

ARPKD又稱嬰兒型多囊腎,發(fā)病率約為1/2萬,大多無家族史。常于嬰兒期發(fā)病,30%左右ARPKD患者在新生兒期死亡,少數(shù)癥狀較輕者可存活至兒童期或成人期,雖然發(fā)病率不高,卻是最為常見的遺傳性兒童腎囊性病變。ADPKD之間很大的一個區(qū)別在于,ARPKD的腎外病變僅為肝臟異常,主要表現(xiàn)為門脈周圍纖維化,膽管增生,偶見囊腫。ARPKD由位于6號染色體的PKHD1基因突變造成,PKHD1編碼一種膜蛋白,稱為纖維酶,其功能尚不明確。

致病基因

多囊腎/多囊肝病變1基因(polycystic kidney andhepatic disease 1PKHD1)是目前人類所知的ARPKD的唯一致病基因,該基因位于染色體6p21上,編碼一個由4 074個氨基酸構成的整合膜蛋白,即纖維素(fibrocystin)。PKHD1基因變異所致的纖維素缺陷,可引起其所參與的信號通路和細胞功能出現(xiàn)異常,進而影響細胞增殖、分化及平面細胞極性,最終導致腎小管擴張產生囊腫。

臨床診斷


ARPKD是一種復雜的疾病,可單獨存在,也可與其他疾病共存,或表現(xiàn)為綜合征。因此,診斷該病往往需要對家族史、臨床表現(xiàn)、影像學檢查等多方面證據進行綜合分析。而對于部分患者,當診斷不明確時,可行分子遺傳學分析確診。目前最被認可的 ARPKD 診斷標準是由Zerres等提出的,并對其進行修改完善:

1.具有ARPKD典型的超聲表現(xiàn):增大的、強回聲的、伴皮髓質分界不清的腎臟。

2.以下內容中的1條或多條:

患兒父母尤其當其>40歲時,超聲檢查未發(fā)現(xiàn)腎囊腫;

有臨床或實驗室或影像學證據證實患兒存在肝纖維化;

肝臟病理提示存在特征性肝膽板異常;

同一家族的同胞中有通過病理檢查確診的 ARPKD 患者;

父母近親婚配提示常染色體隱性遺傳。

然而在實際臨床工作中,由于影像學檢查操作者水平有限,有時并不能完全根據超聲結果作出診斷,腎臟活檢又具有創(chuàng)傷性,患兒家屬往往不能接受,因此必要時可行分子遺傳學檢查。

案例分享

常染色體隱形遺傳性多囊腎病主要由PHKD1基因突變造成, 大部分癥狀較嚴重的患兒在妊娠后期超聲檢查可顯示腎或肝的囊腫,510歲患兒有門脈高壓的癥狀出現(xiàn),如食管、胃底靜脈曲張和脾亢進 (白細胞減少,血小板降低)。青春期出現(xiàn)癥狀的患者則腎臟增大并不明顯,腎功能不全呈輕度或中度,癥狀以進行性肝纖維化的為主 (門脈高壓,胃底、食管靜脈曲張,肝功能不全,脾亢)。由于大部分患者無陽性家族史,極易造成誤診?;驒z測有助于疑似患者的確診,全外顯子測序已經可以達到85%的檢出率。 

先證者是20191月出生的女孩兒,出生后2月診合并多囊肝及多囊腎,無家族史,檢測項目是全外顯子 Slim 1 人,檢測結果是PKHD1兩個位點復合雜合變異,其中c.6332+1_6332+2insG遺傳自母親,c.4274T>G遺傳自父親,符合疾病的遺傳方式,所以兩個位點的變異可能是這個女孩兒的致病原因。

入選理由:
1. 以下臨床表型與該基因相關疾病表型相匹配: 多囊性腎發(fā)育不良(HP:0000113);
2. 為復合雜合核苷酸變異。
ACMG 證據:PVS1,PM2,PM3
PS1,PM2,PM1,BP4
檢測結果:在受檢者PKHD1基因發(fā)現(xiàn)復合雜合核苷酸變異:c.6332+1_6332+2insG(編碼區(qū)第 6332 號核苷酸后內含子中第 1 位與第 2 位核苷酸之間插入 G)的雜合核苷酸變異,為剪切變異;c.4274T>G(編碼區(qū)第 4274 號核苷酸由 T 變?yōu)?G)的雜合核苷酸變異,該變異導致第 1425 號氨基酸由 Leu 變?yōu)?Argp.Leu1425Arg),為錯義變異。上述變異均可能導致蛋白質功能受到影響。具體家系來源驗證結果請參見上表。變異 c.6332+1_6332+2insG 的致病性尚未見文獻報道;變異 c.4274T>G 的致病性已經有文獻報道, 參考文獻: Clinical characteristics and mutation analysis of three Chinese children with autosomal recessive polycystic kidney disease. PubMed: 25124979(所參考數(shù)據庫:HGMD Pro PubMed)。上述變異均不屬于多態(tài)性變化,在人群中發(fā)生的頻率極低(所參考數(shù)據庫:1000Genomes、dbSNP)。PKHD1 基因是多囊腎和肝病(Polycystic kidney and hepatic disease)的致病基因,為常染色體隱性遺傳方式(AR)。對于該類遺傳方式,復合雜合變異可能導致發(fā)病。在受檢者 PKHD1 基因所發(fā)現(xiàn)的復合雜合變異分別遺傳自受檢者其父母,父母均為雜合子,符合常染色體隱性遺傳方式,以上變異有可能是導致受檢者發(fā)病的致病性變異,建議結合受檢者臨床表現(xiàn)進一步分析判斷。
疾病臨床癥狀:PKHD1多囊腎和肝病[常染色體隱性、波特面容、高血壓、肺發(fā)育不良、門靜脈周圍纖維化;門靜脈高壓癥;肝臟腫大;肝囊腫、胰腺囊腫、膽管擴張增生、脾臟腫大、食管靜脈曲張、腎增大;囊性腎;腎衰竭;完整實質回聲增強;皮髓質分界消失;間質性纖維化、脫水、孕婦羊水過少;嬰兒期或兒童期表現(xiàn)(包括新生兒致死) ;活產兒發(fā)病率為 1/16,000、由 PKHD1 基因(606702.0001)突變引起];
一代測序驗證結果 

總結

對于未發(fā)病人群,提示個體多囊腎病發(fā)病風險,幫助及早預防,調整心理和環(huán)境因素,有效避免多囊腎病的發(fā)生;
對于患病人群,找到多囊腎病發(fā)病的基因原因,選擇.有效、有針對性的治療藥物,精準治療。

特別說明,康旭所有NGS檢測若涉及假基因,結果都是經過其他方法驗證后出具的,而不僅僅是NGS檢測的結果寫出來。)

參考文獻

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[5] Grantham JJ. Clinical practice.Autosomal dominant polycystic kidney disease. N Engl J Med. 2008, 359(14):1477–85.

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