Biomaterials | 中國科學院施劍林及胡萍通過線粒體靶向磁熱免疫原性細胞死亡誘發(fā)腫瘤相關巨...

intelUNION 2022-09-27 發(fā)布于湖北

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基于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(ER)應激的免疫原性細胞死亡(ICD)作為癌癥免疫治療的基礎已被廣泛研究。然而，目前可用的ICD誘導劑仍然非常罕見，而且大多是高毒性的化療藥物。

2022年9月17日，中國科學院上海硅酸鹽研究所施劍林院士及胡萍共同通訊在Biomaterials（IF=15）在線發(fā)表題為“Evoking Tumor Associated Macrophages by Mitochondria-targeted Magnetothermal Immunogenic Cell Death for Cancer Immunotherapy”的研究論文，該研究表明通過線粒體靶向磁熱免疫原性細胞死亡引發(fā)腫瘤相關巨噬細胞用于癌癥免疫治療。該研究提出了一種基于線粒體熱應激磁熱療(MHT)的新型ICD模式，可有效激發(fā)腫瘤相關巨噬細胞(TAMs)對抗癌細胞。將arginyl- glycyyl -天冬氨酸(RGD)和(3-羧基丙基)三苯基溴化膦(TPP)接枝于超順磁性ZnCoFe₂O₄@ZnMnFe₂O₄納米顆粒(MNPs)表面，合成了一種單分散的生物相容性納米藥物MNPs-RGD-TPP (MRT)，用于在磁熱操縱下對腫瘤細胞線粒體熱應激誘導的氧化損傷。

這種熱應激損傷的線粒體可引起腫瘤細胞的免疫死亡，釋放損傷相關分子模式(DAMPs)，包括ATP和HSP 70，以M1極化TAMs，導致巨噬細胞對癌細胞的免疫反應重新激活。MRT納米藥物在誘導TAMs介導的細胞外殺傷或吞噬方面的有效性和穩(wěn)健性在體外和體內(nèi)都得到了驗證。這種基于線粒體靶向磁熱ICD激活TAMs的治療方法可能對未來的抗癌免疫治療具有指導意義。

免疫原性細胞死亡 (ICD) 已被理解為一種以免疫刺激性損傷相關分子模式 (DAMPs；例如，分泌的 ATP) 為特征的凋亡細胞死亡，這為晚期癌癥免疫治療提供了有吸引力的理論基礎。腫瘤浸潤的免疫細胞會由于腫瘤自身沉默的免疫微環(huán)境而保護甚至加速腫瘤細胞的增殖。然而，目前已有報道稱，由于其對免疫系統(tǒng)的激活作用，DAMPs在抗癌治療中發(fā)揮了有益的作用。腫瘤細胞的ICD還能夠逆轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌等類型癌癥的免疫原性衰竭，使其易于免疫治療?；贗CD在癌癥免疫治療中的關鍵作用，自ICD現(xiàn)象被認識以來，開發(fā)能誘導腫瘤細胞ICD的藥物引起了相當大的興趣。遺憾的是，目前可用的ICD誘導劑數(shù)量仍然非常少，且大多為劇毒化療藥物。例如，在如此龐大的癌癥化療藥物報道中，只有甲氨蝶呤、阿霉素、奧沙利鉑等能誘導明顯的癌細胞ICD。

ICD的機制相當復雜多樣，其中之一是鈣網(wǎng)蛋白(CRT)的凋亡前易位從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(ER)到細胞表面，成為專業(yè)和非專業(yè)吞噬細胞吞噬癌細胞尸體和碎片的“吃我”信號。目前，幾乎所有與ICD相關的癌癥免疫治療都主要研究基于專業(yè)吞噬細胞如樹突狀細胞(DCs)的抗原呈遞的適應性免疫反應，但很少有深入探討其對巨噬細胞的免疫調(diào)控，而這實際上是先天和適應性免疫激活的關鍵。

事實上，巨噬細胞是最豐富和重要的免疫細胞之一，幾乎在所有種類的腫瘤中都能以不同的程度浸潤。M2表型中典型的腫瘤相關巨噬細胞(tumor-associated macrophages, TAMs)在腫瘤發(fā)生和腫瘤發(fā)展中起著重要的調(diào)節(jié)作用，如促進腫瘤血管生成和腫瘤免疫抑制。然而，突出的可塑性是髓單核細胞譜系中巨噬細胞的一個特征，這為通過將TAMs的原體M2逆轉(zhuǎn)為抗腫瘤M1表型來激發(fā)TAMs的抗腫瘤活性提供了一個極好的和有吸引力的機會，以用于癌癥免疫治療。因此，將M2 TAMs再極化為M1巨噬細胞正成為一種非常有前景和可行的惡性腫瘤免疫治療策略。

機理模式圖（圖源自Biomaterials ）

線粒體調(diào)節(jié)真核細胞中從ATP合成到凋亡等一系列關鍵細胞事件。為了有效地將這些事件功能化，它們通常在空間和功能上組織在動態(tài)互連的細胞器網(wǎng)絡中，目的是與ER密切接觸。這些接觸在細胞內(nèi)微環(huán)境的穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮著重要作用，包括脂質(zhì)生物合成、線粒體動態(tài)調(diào)節(jié)和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激，這是由“線粒體相關膜”(MAMs)啟動和維持的，MAMs是連接在線粒體上的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜斑塊。在過去的幾十年里，大多數(shù)關于ICD誘導的研究主要集中在尋找ER靶點的化療藥物，與線粒體靶向相比，靶向效率低，細胞毒性高。

然而，很少有報道基于磁熱操縱的線粒體靶向熱應激誘導ICD在抗腫瘤免疫治療中的作用。事實上，線粒體功能障礙與外界刺激的應激損傷密切相關，尤其是線粒體熱應激，這意味著熱應激誘導的線粒體損傷可能進一步通過上述MAMs引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激。因此，這些獨特的特性使線粒體成為誘導ICD，然后激活TAMs進入M1極化的靶點。

在這項工作中，作者提出了一種新的基于線粒體熱應激的ICD誘導模式，通過磁熱療(MHT)有效地對腫瘤細胞進行M1極化TAMs。首先，將arginyl- glyyl -天冬氨酸(RGD)和(3-羧基丙基)三苯基溴化膦(TPP)接枝到超順磁性ZnCoFe₂O₄@ZnMnFe₂O₄納米顆粒(MNPs)表面，合成了一種單分散的生物相容性納米藥物，命名為MNPs-RGD-TPP (MRT)。獲得的ZnCoFe₂O₄@ZnMnFe₂O₄納米顆粒(MNPs)在室溫下表現(xiàn)出優(yōu)異的超順磁性，并且經(jīng)過RGD改性后可以穩(wěn)定地分散在水溶液中，這對生物醫(yī)學應用具有重要意義。由于交換耦合效應、Zn²⁺摻雜和尺寸增大，MNPs具有較高的飽和磁化強度和優(yōu)異的磁熱性能。

重要的是，由于移植的RGD分子對腫瘤細胞和TPP分子對線粒體的靶向作用，所設計的MRT可以特異性靶向腫瘤細胞的線粒體。在AMF作用下，MRT納米顆粒可通過線粒體靶向熱應激誘導腫瘤細胞線粒體內(nèi)ROS生成，而由此產(chǎn)生的熱應激損傷線粒體將通過下調(diào)ER-線粒體界面的mitofusin 2 (Mfn 2)啟動PERK/eIF2α磷酸化，誘導ICD，從而觸發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激。這與多種化療藥物誘導的ICD依賴于TG5/A TG7或BAK/BAX的通路不同。隨后，瀕死的腫瘤細胞將CRT從ER轉(zhuǎn)移到細胞表面，釋放ATP/HSP 70等免疫原性DAMPs，通過將M2 TAMs極化為M1表型激活巨噬細胞，從而促進M1巨噬細胞對腫瘤細胞的細胞毒性和吞噬作用。細胞實驗和體內(nèi)模型進一步證明了MRT納米顆粒通過線粒體靶向磁熱ICD誘導激活TAMs的高抗癌效果，表明這種治療方法在未來的抗癌免疫治療中是可行的。

原文鏈接：

https:///10.1016/j.biomaterials.2022.121799