免疫細胞過繼療法是現(xiàn)代治療腫瘤的一種重要方法。作用原理主要是取出腫瘤患者體內(nèi)部分有潛力的免疫細胞，由多種免疫因子刺激誘導，經(jīng)過體外干預，擴增其數(shù)量，激活和強化其功能，并教會它們?nèi)绾巫R別機體內(nèi)的異常細胞，如惡性腫瘤細胞或者病毒感染細胞．然后再回輸?shù)交颊咦约后w內(nèi)。其殺傷機制表現(xiàn)為直接殺傷作用和免疫效應細胞參與的間接殺傷作用。應用轉(zhuǎn)基因T細胞進行過繼細胞治療已被證明對血液惡性腫瘤有積極的影響，但在實體腫瘤中的應用尚未被完全發(fā)掘。巨噬細胞是一種功能強大的免疫效應細胞，可塑性強，可在不同的環(huán)境中發(fā)揮抗腫瘤和促腫瘤功能，這種可塑性導致腫瘤相關(guān)巨噬細胞的復極化。另外，巨噬細胞也可以在體外基因修飾后過繼轉(zhuǎn)移。這篇綜述著重介紹了巨噬細胞在實體腫瘤中的作用和巨噬細胞免疫治療的進展，以及嵌合抗原受體巨噬細胞治療的出現(xiàn)。后臺回復“綜述2”可獲取全文pdf網(wǎng)盤鏈接。
文章名：Macrophage-Based Approaches for Cancer Immunotherapy 雜志：Cancer Research 影響因子：12.701 發(fā)表時間：2021年3月 伴隨著基因工程T細胞治療領(lǐng)域的快速發(fā)展，合成基因與淋巴細胞的遺傳整合可以產(chǎn)生大量的T細胞，這些T細胞統(tǒng)一針對特定的腫瘤抗原，克服了對內(nèi)源性TCR介導的抗腫瘤功能的依賴，擴大了靶向腫瘤抗原的范圍。到目前為止，該領(lǐng)域的大多數(shù)研究都集中在淋巴細胞來源的細胞療法的發(fā)展上，但它們在實體腫瘤治療中的有效性仍然難以保證。腫瘤中的巨噬細胞： 巨噬細胞是高度可塑性的細胞，具有維持組織發(fā)育和穩(wěn)態(tài)、清除細胞碎片、清除病原體和調(diào)節(jié)炎癥反應等功能，并通過M-CSF或GM-CSF依賴的循環(huán)單核細胞進行分化。通常將巨噬細胞激活狀態(tài)分為兩類：M1經(jīng)典激活的巨噬細胞或M2交替激活的巨噬細胞。M1巨噬細胞通過分泌細胞因子如TNF，IL1和IL-12促進促炎Th1反應，并通過分泌趨化因子CXCL9和CXCL10增強Th1細胞向炎癥部位的募集。此外，M1巨噬細胞上調(diào)與抗原處理和呈遞有關(guān)的基因，以及協(xié)同刺激分子以增強T細胞反應。M2巨噬細胞可抑制宿主免疫的抗炎作用，促進腫瘤間質(zhì)的重塑、腫瘤的發(fā)展和侵襲。IL-4，IL-13和轉(zhuǎn)化生長因子-β1（TGF-β1）等細胞因子，促進巨噬細胞向M2-TAMs極化，其為腫瘤進展和轉(zhuǎn)移提供必要條件。腫瘤靶向TAMs TAMs通過分泌IL-17和IL-23等細胞因子來促進炎癥環(huán)境，并上調(diào)免疫抑制表面蛋白、分泌活性氧、產(chǎn)生抑制T細胞功能的細胞因子以及分泌募集調(diào)節(jié)性T細胞的趨化因子，在抑制內(nèi)源性抗腫瘤免疫中發(fā)揮關(guān)鍵作用。此外，TAMs還通過分泌VEGF和MMP等因子來促進腫瘤血管生成和轉(zhuǎn)移，這些因子可以重塑TME，增加血管形成，促進腫瘤細胞遷移。鑒于TAMs的促癌作用，已經(jīng)開發(fā)了許多策略來對抗這些細胞的影響。大體上，這些策略可以分為兩組：減少TAM的數(shù)量或改變其在TME中的功能。限制腫瘤內(nèi)TAM的數(shù)量可以通過消除現(xiàn)有的TAM或抑制進一步的TAM來實現(xiàn)。最成熟的減少TAM存活的方法是通過阻斷集落刺激因子-1(CSF-1，也稱為M-CSF)/CSF1R軸，這是巨噬細胞分化和存活的重要配體-受體軸。抑制CCL5軸已被證明可以減少腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移，IL-8(也稱為CXCL8)能將髓系細胞招募到腫瘤中，抑制其通過CXCR2的信號傳遞可以減少TAM的轉(zhuǎn)運。而且，通過CXCR4傳遞信號的血管生成和趨化因子CXCL12(也稱為SDF-1α)可以靶向減少TAM的浸潤。巨噬細胞在腫瘤治療中的應用 在20世紀80年代末，科學家首次使用體外培養(yǎng)巨噬細胞治療了15名晚期癌癥患者。部分患者在治療后的6個月內(nèi)病情穩(wěn)定，在接受腹腔巨噬細胞治療的7例腹膜癌患者中，2例腹水消失。15例患者中有7例血清IL6升高，提示誘導了炎癥反應。之后的研究更傾向于使用干擾素激活的巨噬細胞，稱為巨噬細胞激活的殺傷細胞，在體外和臨床模型中均顯示了抗腫瘤活性。劑量遞增研究顯示注射M1巨噬細胞最常見的副作用是低燒和注射部位的不適，尚未出現(xiàn)明顯毒性。由于巨噬細胞極化是響應外部線索而變化的連續(xù)體，TME可能將過繼轉(zhuǎn)移的巨噬細胞從IFN引發(fā)的M1表型轉(zhuǎn)變?yōu)镸2 TAM表型。CAR-M療法的多效抗腫瘤機制（下圖） 
①CAR-M利用骨髓細胞的天然腫瘤歸巢能力進入實體瘤。 ②一旦進入腫瘤，CAR-M通過吞噬和分泌細胞毒因子直接殺死表達抗原的腫瘤細胞。 ③鑒于其M1表型，CAR-M分泌細胞因子和趨化因子，促進促炎環(huán)境并導致T細胞和其他白細胞的募集。 ④當用Ad5f35轉(zhuǎn)導時，CAR-M抵抗免疫抑制性TME。最后，CAR-M作為T細胞的抗原呈遞細胞，可以誘導適應性免疫反應。 小結(jié)： 巨噬細胞是一種重要的抗腫瘤效應細胞，可以直接殺傷腫瘤細胞，或者通過呈遞腫瘤相關(guān)抗原誘導機體免疫應答從而清除腫瘤。腫瘤相關(guān)巨噬細胞（TAMs）是腫瘤微環(huán)境中數(shù)量最多的炎癥細胞群，廣泛分布于上皮組織，如大腸、胃等組織的免疫環(huán)境中，與乳腺癌、結(jié)直腸癌等多種常見腫瘤疾病關(guān)系密切。TAMs分為2種表型，其中M2型TAMs為促瘤表型，通過免疫逃逸、促血管新生等方式，影響腫瘤發(fā)生發(fā)展全過程，促進腫瘤耐藥。嵌合抗原受體技術(shù)可不受分子限制靶向殺傷腫瘤細胞，其應用于巨噬細胞能夠促進巨噬細胞對腫瘤的殺傷作用。
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