1.引言：腫瘤代謝

與正常細胞相比，癌細胞具有不可控制的增殖能力，正常細胞受到嚴格的調控。為了維持細胞快速增殖，腫瘤細胞激活和/或修改代謝途徑以獲得更多能量，稱為代謝重編程。由于新型生物化學和分子工具的開發(fā)，這一研究領域在最近十年中受到了特別關注。2011年， Douglas Hanahan和Robert A.Weinberg將代謝重編程列為惡性轉化過程中獲得的能力之一，即癌癥的特征之一。

20世紀20年代， Otto Warburg描述，無論是否存在氧氣，腫瘤細胞都會通過“有氧糖酵解”消耗大量葡萄糖以產(chǎn)生乳酸，每個葡萄糖分子只產(chǎn)生兩個ATP分子，而正常細胞在氧化磷酸化（OXPHOS）過程中產(chǎn)生36個ATP分子。為了克服效率上的18倍差異，糖酵解通過上調葡萄糖轉運蛋白（包括GLUT1）來增加葡萄糖攝取，并通過過度表達糖酵解中的限速酶、己糖激酶-2和乳酸脫氫酶（LDHA）來激活。糖酵解通量的增加導致糖酵解中間產(chǎn)物的積累，這些中間產(chǎn)物提供不同的生物合成途徑以滿足增殖需求，例如用于核苷酸和還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）合成的磷酸戊糖途徑（PPP），以及線粒體NADPH生成、甲基化和核苷酸合成所需的一碳代謝。

腫瘤細胞的代謝改變主要由磷脂酰肌醇-3激酶-蛋白激酶B-哺乳動物雷帕霉素靶點（PI3K-AKT-mTOR）途徑的異常激活、MYC、RAS和缺氧誘導因子1（HIF-1）等癌基因的激活以及包括p53和PTEN（磷酸酶和張力蛋白同源物）在內的腫瘤抑制基因的突變或失活驅動。

1.1 Warburg效應和OXPHOS的相關性

Warburg在1956年假設，由于呼吸損傷，腫瘤細胞更多地依賴于有氧糖酵解，這導致了人們對癌細胞氧化代謝有缺陷的誤解。Warburg的實驗表明，與增加的葡萄糖消耗相比，腫瘤消耗氧氣的速度較低。多項研究表明，許多癌細胞在其功能完備的線粒體中具有通過OXPHOS氧化葡萄糖的能力。此外，抑制糖酵解不能預防腫瘤的發(fā)生。例如，在乳腺癌模型中，抑制丙酮酸激酶M2亞型(負責糖酵解的最后一步)仍然會導致腫瘤的形成。抑制LDHA會增加乳腺腫瘤細胞的線粒體呼吸，證明氧化代謝仍有作用。因此，癌細胞可能同樣或主要依賴于OXPHOS來提供ATP，而三羧酸(TCA)循環(huán)酶基因SDH、IDH和FH突變的腫瘤除外，這些基因在線粒體呼吸過程中非常重要。然而，攜帶此類突變的腫瘤仍然依賴于線粒體活性，并重塑其代謝以優(yōu)化活性氧(ROS)的產(chǎn)生，并產(chǎn)生細胞增殖所需的TCA循環(huán)中間產(chǎn)物。

2.線粒體

線粒體是負責細胞能量產(chǎn)生的細胞器。線粒體基因組的發(fā)現(xiàn)和系統(tǒng)發(fā)育基因分析表明，線粒體是內共生α-變形桿菌的后代。它們由線粒體的外膜（OMM）和內膜（IMM）以及電子密集基質組成。IMM在基質中折疊形成嵴，嵴包含線粒體呼吸機制，其密度隨能量需求而變化。OMM是可滲透的，允許分子擴散到5?kDa孔蛋白電壓依賴性陰離子通道，接收將被傳輸?shù)骄€粒體的信號。它還作為與其他細胞器相互作用的接觸點，包括內質網(wǎng)、溶酶體、過氧化物酶體、內質體、質膜和脂滴。

線粒體是高度動態(tài)的，通過有絲分裂、線粒體自噬和融合-分裂過程持續(xù)更新。它們控制著大量與代謝、凋亡、氧化還原穩(wěn)態(tài)、鈣信號和鐵代謝相關的細胞過程，因此它們的完整性是細胞的基礎。

2.1 線粒體代謝

線粒體是至關重要的生物能量中樞。事實上，所有代謝燃料都可以通過聚合成乙酰輔酶A（乙酰輔酶A）并進入分解代謝過程而完全氧化為CO₂、水和ATP。主要的線粒體代謝途徑是TCA循環(huán)、脂肪酸氧化（FAO）、電子傳遞鏈（ETC）和氧化磷酸化，所有這些都涉及生物分子的分解代謝和能量生產(chǎn)。此外，線粒體為許多生物分子提供前體，并通過改變核轉錄來適應不同的代謝條件。所有這些過程在惡性表型的發(fā)展和維持中都有潛在作用，了解它們在不同癌癥類型中的作用可能為新的治療方法提供見解。

3.  線粒體代謝酶抑制劑在癌癥精準醫(yī)療中的應用

癌癥是全球第二大死亡原因。主要的治療方法包括手術、化療和放療。然而，化療藥物缺乏特異性會導致全身毒性，隨著時間的推移，還會導致復發(fā)。此外，癌癥的異質性也與化療耐藥性有關，這對有效治療提出了挑戰(zhàn)。

免疫治療已成為靶向癌癥的一種有前途的方法，包括檢查點阻斷、過繼性T細胞轉移和癌癥疫苗。James P.Allison和Tasuku Honjo在細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4（CTLA-4）和程序性細胞死亡蛋白1（PD-1）用于癌癥治療方面的研究獲得2018年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。雖然免疫治療被證明比最有效的化療藥物更為成功，但它也會引起嚴重的副作用。

隨著對癌癥代謝的認識不斷增加，人們開始關注針對每種腫瘤類型的精確醫(yī)學。然而，代謝靶向治療具有挑戰(zhàn)性有幾個原因。首先，很難開發(fā)出特定的抑制劑，因為許多代謝酶具有幾種具有高度結構相似性的亞型，例如谷氨酰胺酶1和2以及丙酮酸激酶1和2。其次，大多數(shù)酶在其活性部位有疏水口袋，很難靶向。第三，癌細胞可以重新編程其代謝，因此，通過靶向關鍵酶阻斷一條途徑可能導致另一個代謝中樞的激活。第四，代謝抑制可能對正常細胞產(chǎn)生不利影響。

盡管很難識別針對代謝酶的特定化合物，但目前有幾種前體藥物正在進行治療實體瘤和血液腫瘤的臨床試驗。在接下來的章節(jié)中，我們討論了線粒體代謝在癌癥中的重要性以及每種途徑的可用抑制劑，強調了需要更具體的化合物來轉化為臨床用途。

4.   癌癥發(fā)展中的線粒體代謝途徑

4.1 三羧酸（TCA）循環(huán)

三羧酸（TCA）循環(huán)，也稱為克雷布斯循環(huán)或檸檬酸循環(huán)，是產(chǎn)生用于生物合成目的的能量和大分子以及氧化還原平衡的中心樞紐。TCA循環(huán)反應發(fā)生在線粒體基質中，允許不同燃料氧化（圖1）。來自葡萄糖、脂肪酸或谷氨酰胺的碳進入TCA循環(huán)，產(chǎn)生NADH和黃素腺嘌呤二核苷酸（FADH₂），然后將電子轉移到IMM中的ETC，生成CO₂和ATP。提供TCA循環(huán)和代謝重編程的多種底物使癌細胞能夠在不同的能量需求情況下存活。這是由癌基因、抑癌基因以及腫瘤微環(huán)境（TME）中的突變組合決定的。在缺氧條件下，大多數(shù)癌細胞將丙酮酸轉化為乳酸，用谷氨酰胺促進TCA循環(huán)。

圖1 三羧酸(TCA)循環(huán)燃料

來自葡萄糖、脂肪酸和谷氨酰胺的碳進入TCA循環(huán)，產(chǎn)生NADH和FADH2，這是通過電子傳遞鏈(ETC)形成ATP所必需的。葡萄糖經(jīng)糖酵解生成丙酮酸，通過乳酸脫氫酶(LDH)生成乳酸，或通過線粒體丙酮酸載體(MPC)進入線粒體。丙酮酸一旦進入線粒體，就會被丙酮酸脫氫酶(pyruvate dehydrogenase, PDH)轉化為乙酰輔酶a。脂肪酸通過肉堿棕櫚酰轉移酶(CPT1/2)轉移到線粒體，并通過β-氧化向TCA循環(huán)提供乙酰輔酶a。谷氨酰胺通過溶質載體家族1成員5 (SCL1A5)轉運體進入線粒體，通過谷氨酰胺酶(GLS)轉化為谷氨酸，通過谷氨酸脫氫酶(GDH)轉化為α-酮戊二酸(α-KG)。

4.1.1 癌癥中TCA循環(huán)酶的突變

編碼TCA循環(huán)酶的基因突變與癌癥進展有關，尤其是琥珀酸脫氫酶（SDH）、富馬酸水合酶（FH）和異檸檬酸脫氫酶（IDH）。此外，這些突變導致不同代謝物的異常積累，即所謂的腫瘤代謝物。

琥珀酸脫氫酶（SDH）是一種異四聚體蛋白質，由催化亞基SDHA、SDHB、泛醌結合和膜錨定亞基SDHC和SDHD組成，催化琥珀酸氧化為富馬酸。此外，它作為ETC復合物II的一部分參與，將泛醌還原為泛醇。SDH亞單位和SDH組裝因子2的突變與遺傳性副神經(jīng)節(jié)瘤、嗜鉻細胞瘤、胃腸道間質瘤、腎細胞癌（RCC）、甲狀腺腫瘤、睪丸精原細胞瘤和神經(jīng)母細胞瘤相關。

富馬酸水合酶（FH）負責將富馬酸水合為蘋果酸。攜帶FH突變的患者易患多發(fā)性皮膚平滑肌瘤和子宮平滑肌瘤、遺傳性平滑肌瘤病以及腎細胞癌，并且也可能與卵巢和間質細胞腫瘤相關。SDH和FH的突變分別導致琥珀酸和延胡索酸的積累。SDH和FH都被認為是腫瘤抑制基因。

異檸檬酸脫氫酶（IDH）有三種異構體，IDH1、IDH2和IDH3，催化異檸檬酸氧化羧化生成α-酮戊二酸（α-KG）。不同的癌癥具有IDH1和IDH2突變，包括一部分急性髓系白血病、低級別膠質瘤、繼發(fā)性膠質母細胞瘤、軟骨肉瘤和膽管癌。與FH和SDH相反，IDH突變可以將α-KG轉化為腫瘤代謝物2-羥基戊二酸（2-HG）。

4.1.2 TCA循環(huán)酶的抑制劑

圖2總結了以TCA循環(huán)為靶點進行癌癥治療的幾種潛在治療策略。雖然FH或SDH酶的功能突變缺失很難被靶向，但是一些小的化合物已經(jīng)被證明是具有功能的酶抑制劑，而其他的化合物還需要改進。AGI-5198抑制突變體IDH可減少2-HG的形成，誘導膠質瘤細胞分化。AG-221和AG-881分別在臨床試驗中用于治療攜帶IDH2或IDH1/2突變的急性粒細胞白血病。同樣，針對α-KG脫氫酶復合物和丙酮酸脫氫酶的CPI-613，正在進行I/II期臨床試驗，用于白血病、淋巴瘤和小細胞肺癌(SCLC)。

4.2  電子傳遞鏈(ETC)和氧化磷酸化(OXPHOS)

ETC也被稱為呼吸鏈，由與IMM結合的四個復合物(CI-IV)和兩個電子轉移載體(泛素和細胞色素c)組成。氧化還原反應產(chǎn)生電化學梯度，通過OXPHOS釋放足夠的能量形成ATP。NADH和FADH₂都是電子供體，氧是最終的電子受體。復合物I、III和IV將質子從線粒體基質泵入膜間空間。接下來，復合物V (ATP合酶)利用產(chǎn)生的質子動力將質子運送到線粒體基質，并催化ADP+Pi轉化為ATP。

4.2.1 ETC的突變

線粒體DNA編碼復合物I、III、IV和V的13個亞單位。包括結腸癌和直腸腺癌、卵巢癌、急性髓系白血病和膠質母細胞瘤在內的幾種腫瘤類型顯示出影響復合物I（NADH脫氫酶）、III（細胞色素b）或IV（細胞色素c氧化酶）的體細胞線粒體DNA突變。線粒體突變也被認為與前列腺癌和肝細胞癌的腫瘤發(fā)生有關。SDH（復合物II）的突變導致活性氧的產(chǎn)生和琥珀酸的積累，進而抑制HIF脯氨酰羥化酶，從而激活HIF通路。

4.2.2  ETC抑制劑

ETC長期以來一直被用于治療，隨著每種復合物抑制劑的開發(fā)，其中一些被批準為治療某些疾病的藥物(圖2)。復合物I可以被他莫西芬抑制，從而增加過氧化氫的產(chǎn)生。該化合物用于治療絕經(jīng)前激素受體陽性乳腺癌。二甲雙胍也抑制復合物I，被批準用于2型糖尿病，是全球處方最多的藥物。在結腸直腸癌、乳腺癌和前列腺癌中進行了幾項臨床試驗。IACS-010759是一種新型有前景的復合物I抑制劑，正在進行急性髓系白血病和某些實體瘤的臨床試驗。魚藤酮和?甲基-4-苯基吡啶也抑制復合物I，但具有神經(jīng)毒性。然而，魚藤酮類似物deguelin具有作為化療藥物的潛力。復合物II有幾種抑制劑，如丙二酸、硝基丙酸、噻諾基三氟丙酮、曲格列酮、3-溴丙酮酸和維生素E衍生物α-生育酚琥珀酸。為了抑制復合物III，研究者在實驗研究中使用了抗霉素A，而白藜蘆醇已納入不同類型癌癥的臨床試驗。阿托喹酮被批準用于治療肺孢子蟲肺炎和瘧疾，在寄生蟲和人體細胞中抑制復合物III，并正在與化療藥物聯(lián)合用于非小細胞肺癌（NSCLC）的臨床試驗中。復合物IV可被DNA嵌入化療藥物阿霉素和已批準用于食管癌和非小細胞肺癌的卟啉光敏劑photofrin抑制。使用線粒體解偶聯(lián)劑是損害ETC功能的另一種方法。氯硝柳胺、硝唑胺、氧氯唑胺、FCCP/CCCP、BAM15或SR4的化合物通過跨IMM傳輸質子來抑制ATP合成。氯硝柳胺正在進行前列腺癌和結腸癌的I/II期臨床試驗，而硝唑胺正在進行不同形式的晚期癌癥的II期試驗。

4.3  一碳代謝

一碳代謝是一組相互連接的細胞質和線粒體反應，構成了蛋氨酸和葉酸循環(huán)(圖3)。這些反應以甲基的形式向多種代謝途徑提供一個碳單位，并負責胸腺嘧啶、蛋氨酸、絲氨酸/甘氨酸和嘌呤的合成。雖然蛋氨酸循環(huán)發(fā)生在細胞質中，但葉酸依賴的單碳代謝在細胞質中合成絲氨酸/消耗甘氨酸，并在線粒體中分解絲氨酸/產(chǎn)生甘氨酸。

氨基蝶呤，一種葉酸類似物，是第一個誘導白血病緩解的化療藥物。它是甲氨蝶呤的前體，至今仍被廣泛用于癌癥和其他疾病的治療。甲氨蝶呤是二氫葉酸還原酶的抑制劑，合成四氫葉酸，是葉酸的活性形式。甲氨蝶呤的細胞內代謝產(chǎn)物，聚谷氨酸，也抑制兩種參與嘌呤合成的酶。

線粒體葉酸和絲氨酸/甘氨酸酶的上調與不同腫瘤類型對甲氨蝶呤的敏感性增加有關。參與葉酸循環(huán)線粒體分支的高水平酶、絲氨酸羥甲基轉移酶2（SHMT2）、亞甲基四氫葉酸脫氫酶2（MTHFD2）和單官能C1四氫葉酸合成酶1L（MTHFD1L）與NCI-60癌細胞系的快速增殖有關。在所分析的19種不同癌癥類型中，絲氨酸羥甲基轉移酶2（SHMT2）和MTHFD2是最過度表達的代謝基因。MTHFD2水平升高與乳腺癌細胞遷移和侵襲有關，并與預后不良的標志物相關。SHMT2、MTHFD2和ALDH1L2（10-甲酰四氫葉酸脫氫酶）的上調被發(fā)現(xiàn)與結直腸癌的低生存率相關。在原發(fā)性非小細胞肺癌腫瘤起始細胞中，線粒體絲氨酸/甘氨酸代謝酶升高，特別是甘氨酸脫羧酶（GLDC）。在其他原發(fā)性腫瘤，尤其是卵巢和生殖細胞腫瘤中也被發(fā)現(xiàn)高水平的GLDC。

這些數(shù)據(jù)表明線粒體通過葉酸-絲氨酸/甘氨酸途徑作為細胞增殖的重要調控因子，并促進了針對線粒體一碳代謝的新型抑制劑的開發(fā)。然而，線粒體酶MTHFD2和SHMT2與其細胞質對應物MTHFD1和SHMT1的高序列同源性，使精準醫(yī)療的研究變得復雜。只有LY345899和DS18561882這兩種抑制MTHFD2的化合物在體外和體內均顯示出抗癌活性。SHMT2在結直腸癌異種移植中的敲低實驗顯示，只有當SHMT1也下調時，才會完全阻斷腫瘤的發(fā)展。由于SHMT1和SHMT2具有較高的序列同源性，許多抑制劑同時靶向SHMT1和SHMT2。研究人員優(yōu)化了幾種雙SHMT1/2抑制劑，包括SHIN1和SHIN2。而SHIN1在體內穩(wěn)定性較差，半衰期短，但SHIN2可有效抑制T細胞急性淋巴細胞白血病異種移植瘤的生長，并與甲氨蝶呤有協(xié)同作用。

4.4  脂肪酸β氧化

脂肪酸是能量豐富的營養(yǎng)物質，每克提供的ATP是碳水化合物或蛋白質的兩倍多。脂肪酸氧化(FAO)，又稱β-氧化，是由位于線粒體基質中的三功能酶復合體進行的一系列循環(huán)分解代謝反應(圖4)。

該途徑是高水平ATP的來源，被激活以維持高增殖并應對許多腫瘤中的壓力。通常，脂肪酸合成（FAS）的細胞通過乙酰羧化酶1或2（ACC1和ACC2）產(chǎn)生的丙二酰輔酶A抑制肉堿棕櫚酰轉移酶（CPT1）來抑制FAO。雖然ACC1是一種從頭合成脂肪酸的細胞質酶，但ACC2位于線粒體中，通過在CPT1附近產(chǎn)生丙二酰輔酶a參與抑制FAO。然而，在某些癌癥中，FAO能夠增加ATP水平。在同時參與FAS的細胞中，ACC1和ACC2通過表觀遺傳機制差異表達，導致選擇性ACC2下調。

FAO最常見的抑制劑靶向限速酶CPT1。CPT1A（肝臟亞型）在高級別漿液性卵巢癌（HGSOC）和急性淋巴細胞白血病中上調，與總體生存率低相關。依托莫西是最常用的CPT1抑制劑，在HGSOC模型中可預防腫瘤進展。急性淋巴細胞白血病患者CPT1A水平升高與預后不良相關。SRC和MYC驅動的FAO支持三陰性乳腺癌（TNBC）。研究發(fā)現(xiàn)FAO是MYCN擴增的神經(jīng)母細胞瘤的主要能量來源，依托莫西可以減少體外增殖和體內腫瘤負擔。依托莫西在體外進一步誘導膠質母細胞瘤細胞的死亡，并在膠質母細胞腫瘤小鼠模型中抑制腫瘤的出現(xiàn)和進展。然而，毒性、對ETC復合物I的靶向效應以及所需的高劑量限制了其臨床應用潛力。這促進了更具選擇性的CPT1抑制劑替格列卡（ST1326）和雙CPT1-CPT2抑制劑哌克昔林的開發(fā)。最終FAO酶3-酮酰基輔酶A硫酶被曲美他嗪和雷諾嗪抑制，這兩種藥物均被批準用于治療心絞痛。然而，研究者在細胞系、原代細胞或小鼠中均未觀察到FAO抑制活性。因此，需要更特異、毒性更小的FAO抑制劑作為癌癥治療的精確靶點。

4.5 谷氨酰胺代謝

谷氨酰胺是人體血漿中最豐富的氨基酸，是氮在器官間運輸?shù)闹饕问?。雖然被視為非必需氨基酸，但它是合成其他氨基酸、蛋白質、核苷酸、谷胱甘肽所必需的，并參與mTORC1的激活。許多癌細胞被視為“谷氨酰胺成癮”，并將谷氨酰胺用作TCA循環(huán)的回補來源。

第一批谷氨酰胺類似物是6-重氮-5-氧代-L-去甲亮氨酸（L-DON）、重氮絲氨酸和阿維菌素，但由于毒性，它們的臨床應用有限?；虺聊蚴褂米儤嬕种苿?/span>BPTES可以抑制谷氨酰胺酶（GLS）誘導細胞死亡，減少癌細胞系中的增殖以及體內腫瘤生長。CB-839是另一種GLS抑制劑，已進行臨床試驗，用于治療幾種血液腫瘤、結直腸癌、黑色素瘤、ccRCC、NSCLC、TNBC和其他腫瘤（圖4）。

谷氨酸脫氫酶（GDH）導致α-KG合成增加，誘導谷氨酰胺衍生的碳通量進入TCA循環(huán)，并促進回補和能量產(chǎn)生。此外，GDH水平升高導致富馬酸增加，富馬酸反過來結合并激活谷胱甘肽過氧化物酶，增強骨髓瘤、白血病、乳腺癌和肺癌細胞系中的ROS解毒。膠質母細胞瘤細胞表現(xiàn)出對GDH的強烈依賴性，它也是乳腺癌細胞中氨循環(huán)的關鍵，因為它支持對氨基酸合成的高需求。GDH抑制劑表沒食子兒茶素-3-沒食子酸鹽的特異性較低，R162在體外和體內損害ROS解毒并減少膠質瘤生長。GDH的其他抑制劑是六氯酚和硫雙二氯酚，但其抗癌潛力尚未開發(fā)。

天冬氨酸氨基轉移酶2（GOT2）促進ATP生成和ROS穩(wěn)態(tài)，支持體內胰腺腫瘤生長。胰腺導管腺癌依賴于細胞質（GOT1）和線粒體天冬氨酸氨基轉移酶。GOT2基因在乳腺癌細胞中被腫瘤抑制因子BRCA1抑制，并與TNBC患者的低生存率相關。盡管轉氨酶與癌癥相關，但可用的抑制劑很少。氨基氧乙酸是GOT1/GOT2和其他轉氨酶的抑制劑，可減少耗氧量，減少乳腺癌細胞和異種移植物的生長，并誘導胰腺癌細胞衰老。然而，這種化合物的特異性不足以用作抗癌藥物。

線粒體谷氨酸丙酮酸轉氨酶2（GPT2）在涉及ROS產(chǎn)生和ATF4（激活轉錄因子4）的過程中，通過BPTE或CB-839被谷氨酰胺剝奪或GLS抑制而上調。BPTE與GPT2抑制劑環(huán)絲氨酸的組合在多個癌細胞系中顯示致死性。在乳腺癌中，其促進腫瘤發(fā)生和干細胞。鑒于GDH、GOT2和GPT2在癌細胞中的作用，研究者應進一步努力開發(fā)這些酶的特異和有效抑制劑。

5. 線粒體活性氧

活性氧(ROS)是細胞內的氧(主要是O₂^·-、H₂O₂和OH^˙)，它可以維持信號轉導，同時避免細胞損傷，其水平受到嚴格的調控。線粒體是ROS的主要來源，因為它們可以通過ETC產(chǎn)生，也可以通過反向電子傳遞(RET)和不同的酶促反應產(chǎn)生(圖5)。

活性氧水平升高是癌癥的一個常見特征，可以通過提高生存率、增殖、遷移、侵襲和遺傳不穩(wěn)定性來促腫瘤形成，但當水平超過導致高氧化應激和細胞死亡的閾值時，也具有抗腫瘤作用。因此，腫瘤細胞表達癌基因，增強活性氧的產(chǎn)生，同時增加其抗氧化或減少氧化磷酸化。因此，最佳的活性氧水平是癌癥的驅動因素。

癌基因可以通過兩種機制調節(jié)活性氧的增加：（i）增加TCA循環(huán)燃料和線粒體質量；（ii）KRAS、MYC、PI3K-AKT-mTOR和BCR/ABL導致ETC的不穩(wěn)定。KRAS和MYC誘導核因子紅系2相關因子2（NRF2），激活抗氧化途徑基因的表達，如SODs、谷胱甘肽過氧化物酶、谷胱甘肽還原酶、過氧化物酶、硫氧還蛋白和過氧化氫酶。腫瘤細胞也可以利用谷氨酰胺的抗氧化能力，因為它是谷胱甘肽的前體，通過蘋果酸途徑生成NADPH，是解毒反應所必需的。另一個過程是修飾癌細胞代謝以優(yōu)化活性氧。富含葡萄糖的高增殖癌細胞進行糖酵解以避免ROS的產(chǎn)生，同時仍能產(chǎn)生能量。在氧化磷酸化依賴性腫瘤中，呼吸增強和高活性氧通過抗氧化酶的表達得到補償。活性氧的增加還導致與腫瘤發(fā)生相關的其他信號通路的激活，如PI3K、MAPK和HIF。

包括ETC抑制劑在內的幾種藥物通過不同的機制誘導ROS。因此，評估腫瘤的ROS基線水平有助于確定對ROS誘導劑的反應性。它可以與代償機制的抑制劑結合，即糖酵解或抗氧化蛋白質。谷氨酰胺途徑的抑制劑損害谷胱甘肽的形成，從而使得抗氧化系統(tǒng)失調。柳氮磺胺吡啶是半胱氨酸/谷氨酸轉運體XCT的抑制劑，對胰腺和小細胞肺癌細胞有療效。NOV-002是一種誘導氧化應激的谷胱甘肽二硫化物模擬物，已用于乳腺癌、卵巢癌和非小細胞肺癌的臨床試驗。PX-12已納入難治性癌癥的臨床試驗，而SOD1抑制劑ATN-224正在進行前列腺癌的臨床試驗。

6. 生酮飲食和線粒體

生酮飲食脂肪含量高，碳水化合物含量低，脂肪/非脂肪比例通常為4:1。如果細胞主要利用脂肪作為能量，FAO將是能量的主要來源。脂肪在肝細胞線粒體中分解為酮體，由3-β-羥基丁酸酯(βOHB)、乙酰乙酸酯和丙酮組成。

這種飲食療法首次應用在兩名對放療和化療無反應的惡性腦癌患者上。治療后血酮水平增加了20-30倍，患者的預后也有所改善。一些研究報告稱，癌細胞的琥珀酸輔酶A酮酸輔酶a轉移酶（SCOT）水平較低，使其無法將β-OHB用作能量燃料。酮的增加會損害癌細胞的生長，同時維持健康組織的功能。MYC在結腸癌中抑制3-羥甲基戊二酰輔酶A合成酶（HMGCS2），研究人員在ccRCC和肝細胞癌中發(fā)現(xiàn)HMGCS2表達降低，與患者預后不良相關。羥甲基戊二酰輔酶A裂解酶的失活導致鼻咽癌的增殖和轉移增強。

然而，并非所有將生酮飲食應用于癌癥的研究都顯示出明顯的效果，這表明癌癥的類型、基因組特征以及飲食的時間和特點會導致不同的結果。如多個臨床試驗所示，藥物治療和生酮飲食相結合可能是增強治療反應的一種有吸引力的方法。另一種選擇是限制熱量攝入，除了降低血糖和胰島素外，還可以降低血脂水平。在胰腺導管腺癌和非小細胞肺癌模型中，熱量限制而非生酮飲食抑制腫瘤生長。

7. 線粒體代謝與免疫治療

線粒體在TME中CD8⁺T細胞的分化、維持及其功能中起著至關重要的作用。結合線粒體調節(jié)治療可以提高免疫治療的療效。PD-1阻斷治療反應性腫瘤具有較高的基礎呼吸、最大呼吸、備用呼吸能力。T細胞線粒體活性的降低可能解釋了某些腫瘤逃避PD-1阻斷治療的原因。苯扎貝特是過氧化物酶體增殖物激活受體γ輔激活因子1-α（PGC1α）的激動劑，在經(jīng)PD-1阻斷治療的荷MC38小鼠腫瘤模型中，通過上調線粒體氧磷和抑制細胞凋亡，增強抗腫瘤免疫。在活化的T細胞和自然殺傷細胞上表達的4-1BB共刺激受體通過促進葡萄糖轉運體的表達來支持CD8⁺T細胞增殖，從而在誘導時增強糖酵解。此外，在具有高氧化代謝和低糖酵解的黑色素瘤腫瘤中，PD-1阻斷與患者的不良反應相關。所有這些研究都支持與線粒體代謝抑制劑聯(lián)合使用以對抗免疫治療耐藥性的重要性。