在這篇綜述中，我們總結(jié)了線粒體參與代謝重編程方面的研究進(jìn)展，并且描述了針對(duì)線粒體開發(fā)的不同靶點(diǎn)和小分子化合物，并討論了線粒體內(nèi)膜不通透導(dǎo)致的研發(fā)困難。最后，我們提出并整理了使用線粒體內(nèi)膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白作為治療靶點(diǎn)的治療策略，以提高靶向線粒體的療效。

常規(guī)的氧氣和營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)無法滿足實(shí)體腫瘤中癌癥細(xì)胞的需求，這會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的代謝壓力，所以癌癥細(xì)胞需要進(jìn)行代謝重新編程。人們普遍認(rèn)為代謝重編程是癌癥的標(biāo)志。代謝重編程不穩(wěn)定，幾種癌蛋白和腫瘤抑制劑之間的相互作用會(huì)改變細(xì)胞代謝途徑，從而促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。代謝重編程改變了癌癥細(xì)胞中碳水化合物、脂質(zhì)和氨基酸的使用。

葡萄糖是細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖的主要碳源和能量。葡萄糖經(jīng)歷三種主要的能量轉(zhuǎn)換途徑，包括有氧氧化、糖酵解和磷酸戊糖途徑。癌癥細(xì)胞中的葡萄糖代謝存在顯著差異。Warburg效應(yīng)是癌癥細(xì)胞葡萄糖代謝的主要方式。腫瘤細(xì)胞通過表達(dá)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1（GLUT1）吸收大量葡萄糖。葡萄糖最終轉(zhuǎn)化為丙酮酸，作為需氧糖酵解的最終產(chǎn)物。隨后，丙酮酸大部分轉(zhuǎn)化為乳酸。然后，乳酸通過單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)體4（MCT4）轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞外空間，并酸化腫瘤微環(huán)境。線粒體丙酮酸載體（MPC）將剩余的丙酮酸運(yùn)輸?shù)骄€粒體，在那里它被轉(zhuǎn)化為乙酰輔酶A，作為三羧酸（TCA）循環(huán)的底物。線粒體丙酮酸脫氫酶激酶1的轉(zhuǎn)錄激活使丙酮酸脫氫酶（PDH）失活，最終阻止腫瘤細(xì)胞線粒體中乙酰輔酶A的產(chǎn)生。此外，腫瘤細(xì)胞過度表達(dá)丙酮酸激酶M2，從而阻斷磷酸烯醇式丙酮酸轉(zhuǎn)化為丙酮酸，并增強(qiáng)其他生物合成途徑以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖。

Warburg效應(yīng)還增加了煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NADH）的生成，并激活戊糖磷酸途徑，以提供煙酰胺腺苷二核苷酸磷酸（NADPH），維持癌癥細(xì)胞的REDOX穩(wěn)態(tài)。NADPH用于還原生物分子合成中的反應(yīng)，如脂肪酸、膽固醇、脫氧核糖、四氫葉酸和其他物質(zhì)。還需要NADPH來還原氧化的谷胱甘肽，以維持癌癥細(xì)胞中的REDOX平衡。因此，異常戊糖磷酸途徑也成為癌癥研究的熱點(diǎn)。

葡萄糖的代謝重編程意味著癌癥細(xì)胞繞過線粒體呼吸，利用有氧糖酵解提供能量。Warburg效應(yīng)解釋了有氧條件下的糖酵解。最近的研究表明，NADH穿梭的飽和，而不是癌癥細(xì)胞增殖的需要，促進(jìn)了有氧糖酵解。抑制乳酸脫氫酶A（LDHA）后，乳腺癌細(xì)胞線粒體呼吸增加，表明癌癥細(xì)胞通過線粒體中的氧化磷酸化（OXPHOS）保持氧化葡萄糖的能力。同位素示蹤實(shí)驗(yàn)中腫瘤細(xì)胞中TCA循環(huán)的葡萄糖氧化也證實(shí)了上述論點(diǎn)。

脂質(zhì)代謝重編程主要影響脂肪酸的生物合成、氧化、攝入和修飾。細(xì)胞脂質(zhì)主要由脂肪酸、甘油三酯、鞘脂、磷脂和膽固醇組成。大多數(shù)脂質(zhì)來源于脂肪酸。脂質(zhì)是細(xì)胞膜、第二信使和細(xì)胞能量來源的基礎(chǔ)。在正常細(xì)胞中，細(xì)胞外攝取脂質(zhì)是提供細(xì)胞脂質(zhì)的主要途徑，而在癌癥細(xì)胞中，PI3K/Akt信號(hào)通路上調(diào)脂肪酸合成所需的酶。脂肪酸從頭合成的增加改變了細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)的組成。例如，它減少了多不飽和脂肪酸（PUFA），增加了單不飽和脂肪酸酯（MUFA）。在ROS存在下，MUFA的過量產(chǎn)生可減輕PUFA過氧化造成的損害。

線粒體與腫瘤細(xì)胞的脂質(zhì)重編程密切相關(guān)。作為TCA循環(huán)的中間產(chǎn)物，乙酰輔酶A參與調(diào)節(jié)癌癥細(xì)胞的脂質(zhì)代謝。乙酰輔酶A是脂肪酸合成的重要底物。乙酰輔酶A由三種胞內(nèi)酶調(diào)節(jié)，包括?；o酶A合成酶短鏈家族成員2（ACSS2）、ATP檸檬酸裂解酶（ACLY）和乙酰輔酶A羧化酶（ACC）。此外，ACSS2催化細(xì)胞外乙酸轉(zhuǎn)化為乙酰輔酶A，該輔酶A被癌癥細(xì)胞大量消耗。線粒體檸檬酸通過SLC25A1運(yùn)輸至細(xì)胞質(zhì)，并通過ACYL轉(zhuǎn)化為乙酰輔酶A。另一方面，ACC在脂肪酸合成過程中將乙酰輔酶A轉(zhuǎn)化為丙二酰輔酶A。ACLY連接腫瘤細(xì)胞中的脂質(zhì)和葡萄糖代謝，并形成復(fù)雜的代謝網(wǎng)絡(luò)。

腫瘤細(xì)胞需要氨基酸來合成蛋白質(zhì)。谷氨酰胺代謝重編程作為腫瘤代謝重編程的重要組成部分，在維持腫瘤細(xì)胞能量穩(wěn)態(tài)、ROS平衡和mTOR的持續(xù)激活方面發(fā)揮著重要作用。一些腫瘤細(xì)胞消耗大量谷氨酰胺以滿足其代謝需求，細(xì)胞外谷氨酰胺攝入為合成代謝和能量生產(chǎn)提供碳和氮。谷氨酰胺的細(xì)胞內(nèi)脫氨及其轉(zhuǎn)化為谷氨酸是由磷酸依賴性谷氨酰胺酶（GLS1和GLS2）催化的。谷氨酸通過TCA循環(huán)進(jìn)一步分解代謝，它被谷氨酸脫氫酶（GDH）或氨基轉(zhuǎn)移酶或谷胱甘肽半胱氨酸連接酶直接催化為α-酮戊二酸（α-KG）。谷胱甘肽合成酶催化谷胱甘肽（GSH）的形成，以維持細(xì)胞內(nèi)REDOX穩(wěn)態(tài)。αKG通過琥珀酰CoA氧化和煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD）還原增強(qiáng)TCA循環(huán)并保持線粒體完整性和活性。

腫瘤細(xì)胞中調(diào)節(jié)因子的異常表達(dá)常常影響谷氨酰胺代謝。這些調(diào)節(jié)因子通常是致癌基因和抑癌基因。其中，Myc與谷氨酰胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（如SLC7A5和SLC1A5）的啟動(dòng)子元件結(jié)合，以誘導(dǎo)谷氨酰胺轉(zhuǎn)運(yùn)。當(dāng)KRAS被激活時(shí)，GOT2-GOT1-ME1途徑可以過度表達(dá)參與谷氨酰胺分解的基因。因此，谷氨酰胺成為TCA循環(huán)的主要碳源。此外，通過上調(diào)NRF2，KRAS誘導(dǎo)NRF2介導(dǎo)的抗氧化系統(tǒng)維持REDOX平衡并促進(jìn)腫瘤發(fā)生（圖1）。

如上所述，線粒體代謝重編程支持腫瘤的發(fā)展和進(jìn)展。鑒于線粒體在癌癥細(xì)胞中的重要性，線粒體代謝可能是開發(fā)抗腫瘤藥物的一個(gè)靶點(diǎn)。因此，我們關(guān)注TCA循環(huán)、OXPHOS、ROS和mtDNA，以了解靶向線粒體治療癌癥。

許多研究表明，Warburg效應(yīng)對(duì)腫瘤的發(fā)展和進(jìn)展至關(guān)重要。然而，最近的研究表明，TCA循環(huán)和OXPHOS在腫瘤代謝中的作用不容忽視。TCA循環(huán)是指乙酰輔酶A氧化為H₂O和CO₂。TCA循環(huán)發(fā)生在線粒體中，線粒體是碳水化合物、脂類和氨基酸的最終代謝途徑。

異檸檬酸脫氫酶（IDH）和琥珀酸脫氫酶（SDH）的異常水平可導(dǎo)致TCA循環(huán)功能異常，這可能與腫瘤發(fā)生有關(guān)。IDH有三種亞型，包括IDH1、IDH2和IDH3。IDH催化異檸檬酸鹽的氧化和羧化生成α-KG。IDH1和IDH2基因突變導(dǎo)致D-2羥基戊二酸（2HG）的產(chǎn)生增加，導(dǎo)致各種惡性腫瘤的發(fā)展，如急性髓系白血病、軟骨肉瘤、膽管癌和膠質(zhì)瘤。IDH突變與高度異質(zhì)性的腫瘤微環(huán)境相關(guān)，表明靶向IDH突變可能可以有效治療癌癥。IDH在各種惡性腫瘤中的新作用導(dǎo)致了IDH抑制劑的開發(fā)。依那西尼和伊沃西尼是經(jīng)批準(zhǔn)的IDH抑制劑，在急性髓系白血病和難治性膽管癌中顯示出顯著的臨床益處。

SDH由四個(gè)子單元組成，包括SDHA、SDHB、SDHC和SDHD，它催化琥珀酸轉(zhuǎn)化為富馬酸。研究者在胃腸道間質(zhì)瘤和副神經(jīng)節(jié)瘤中發(fā)現(xiàn)SDH缺失。研究表明，SDHC的下調(diào)促進(jìn)上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT），并伴隨著線粒體的結(jié)構(gòu)重塑。SDHC下調(diào)也與惡性進(jìn)展、腫瘤異質(zhì)性和耐藥性相關(guān)。因此，靶向性SDH有可能可以治療癌癥。腫瘤壞死因子受體相關(guān)蛋白1（TRAP1）是屬于熱休克蛋白90（HSP90）家族的線粒體伴侶蛋白，它在許多類型的腫瘤中高度表達(dá)。TRAP1抑制線粒體復(fù)合物II，下調(diào)SDH活性，并促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)。除了假性缺氧外，TRAP1還保護(hù)腫瘤細(xì)胞免受氧化應(yīng)激。

已有幾種TRAP1抑制劑。Gamitrinib是一種小分子TRAP1和HSP90抑制劑，目前正在晚期癌癥患者中通過一期臨床試驗(yàn)，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明Gamitrinab是一種安全有效的抗癌療法。線粒體滲透藥物DN401是一種新發(fā)現(xiàn)的HSP90泛抑制劑，可抑制HSP90家族，包括TRAP1，它比其他HSP90抑制劑具有更強(qiáng)的抗癌活性。Honokiol二氯乙酸酯（HDCA）是一種特異性靶向TRAP1的小分子化合物。HDCA可以恢復(fù)依賴TRAP1的SDH下調(diào)，減少腫瘤細(xì)胞增殖，增加線粒體超氧化物水平，并通過選擇性抑制TRAP1抑制腫瘤生長(zhǎng)。

P53是一種腫瘤抑制劑，它可以抑制丙酮酸脫氫酶激酶2（PDK2）的表達(dá)，從而激活線粒體的氧化代謝，促進(jìn)TCA循環(huán)。此外，p53還可以誘導(dǎo)線粒體GLS2表達(dá)，以增強(qiáng)GSH合成和α-KG，從而促進(jìn)TCA循環(huán)。

P53功能在腫瘤中經(jīng)常受損。鼠雙微體基因 2（Mdm2）和鼠雙微體基因X（MdmX）是P53的主要負(fù)調(diào)節(jié)因子，它們可以單獨(dú)或共同抑制p53。阻斷Mdm2和MdmX是治療腫瘤的潛在策略。Idasanutlin（RG7388）是一種小分子Mdm2抑制劑，目前處于III期試驗(yàn)。體內(nèi)結(jié)果表明，RG7388有效地減少了細(xì)胞增殖，并誘導(dǎo)了p53依賴性途徑、細(xì)胞周期阻滯和凋亡，從而抑制了腫瘤生長(zhǎng)。Milademetan也是Mdm2的小分子抑制劑，它已用于晚期實(shí)體瘤和血液系統(tǒng)惡性腫瘤的臨床試驗(yàn)，如脂肪肉瘤和急性髓系白血病。ALRN-6924是Mdm2/MdmX的雙靶向抑制劑，已用于I期臨床試驗(yàn)。ALRN-6924在單細(xì)胞和單分子水平穩(wěn)定激活p53依賴性轉(zhuǎn)錄，它在白血病的體外和體內(nèi)研究中顯示出生化和分子靶向活性。目前的臨床試驗(yàn)表明，ALRN-6924在攜帶野生型TP53的實(shí)體瘤或淋巴瘤患者中具有良好的耐受性和抗腫瘤活性。FL118是camptocamptoid類似物，F(xiàn)L118可以將Mdm2-MdmX E3復(fù)合物的靶向特異性從p53改變?yōu)镸dmX，從而加速M(fèi)dmX降解并激活結(jié)直腸癌（CRC）細(xì)胞中p53依賴性衰老。FL118和順鉑聯(lián)合使用可以協(xié)同殺死耐藥的胰腺癌癥細(xì)胞，防止胰腺癌癥干細(xì)胞的形成，并克服化療耐藥性。

OXPHOS在腫瘤代謝中也起著重要作用。OXPHOS將氧氣轉(zhuǎn)化為水，同時(shí)釋放能量用于ATP生產(chǎn)。研究表明，OXPHOS可以為腫瘤增殖提供ATP。電子傳輸鏈（ETC）是OXPHOS的重要組成部分，ETC由復(fù)合體I-IV、CoQ和Cyt c組成。

ETC是腫瘤生長(zhǎng)所必需的。線粒體復(fù)合物I和II將電子轉(zhuǎn)移到泛醌，從而產(chǎn)生泛醇，復(fù)合物III將泛醇氧化為泛醌。線粒體復(fù)合體III的缺失會(huì)損害腫瘤生長(zhǎng)，腫瘤生長(zhǎng)需要ETC介導(dǎo)的泛醇氧化。一些類型的腫瘤，包括CRC、卵巢癌癥、急性髓細(xì)胞白血病和膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，具有復(fù)合物I、III或IV的體細(xì)胞mtDNA突變。

除了ATP，線粒體呼吸還產(chǎn)生生物合成前體，如天冬氨酸。ETC抑制通過消耗天冬氨酸和天冬酰胺促進(jìn)激活轉(zhuǎn)錄因子4（ATF4）和mTORC1信號(hào)通路。ETC抑制劑和限制天冬氨酸的組合會(huì)損害動(dòng)物模型中的腫瘤生長(zhǎng)。

復(fù)合體I位于呼吸鏈的最前線。作為ETC中質(zhì)子梯度的主要產(chǎn)生者，復(fù)合體I是開發(fā)OXPHOS抑制劑的合適靶點(diǎn)。作為一種上市藥物，二甲雙胍因其抑制復(fù)合物I的能力而備受關(guān)注，但其低效力限制了其重新用途的潛力。BAY87-2243也很有前景，但一期試驗(yàn)中的嚴(yán)重嘔吐阻止了其進(jìn)一步發(fā)展。近年來，研究者開發(fā)了越來越多的高效和選擇性小分子藥物。EVT-701是一種針對(duì)彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤和NSCLC的新型小分子抑制劑，在體外和體內(nèi)均顯示出良好的療效。BAY87-2243的原始結(jié)構(gòu)被修改以防止臨床試驗(yàn)中的嚴(yán)重副作用。此外，Kazuki Heishima等人發(fā)現(xiàn)，植物提取物petasin（PT）是一種復(fù)合體I抑制劑，主要抑制動(dòng)物模型中的腫瘤生長(zhǎng)，具有高效和低毒性。此外，人類表皮生長(zhǎng)因子受體2（ERBB2）抑制劑mubritinib通過抑制復(fù)合物I具有抗癌作用。

纖細(xì)薯蕷皂苷是一種具有強(qiáng)效抗腫瘤活性的天然化合物，其抗腫瘤特性取決于線粒體復(fù)合物II的抑制。體外研究表明，纖細(xì)薯蕷皂苷抑制線粒體復(fù)合物II介導(dǎo)的能量生成，從而降低乳腺癌癥細(xì)胞的生存能力，在動(dòng)物模型中顯示出顯著的抗腫瘤活性。阿托伐醌是FDA批準(zhǔn)的治療瘧疾的藥物，它也是一種有效的選擇性O(shè)XPHOS抑制劑，通過線粒體復(fù)合物III抑制具有抗癌功能。Arvinder等人表明，阿托伐醌可以在體內(nèi)外抑制卵巢癌癥細(xì)胞的增殖和生長(zhǎng)。三氧化二砷在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）的臨床前研究中顯示出良好的效果。此外，據(jù)報(bào)道，BTB和CNC同源性1（BACH1）的缺失會(huì)增加某些類型癌癥對(duì)ETC抑制劑（如二甲雙胍）的敏感性，這表明聯(lián)合抑制ETC和BACH1可以有效治療癌癥。

ETC中的電子泄漏導(dǎo)致線粒體基質(zhì)中O₂轉(zhuǎn)化為O₂^?。O₂^?是一種具有強(qiáng)氧化能力的活性氧。正常細(xì)胞使用抗氧化酶（過氧化氫酶、過氧化物酶、谷胱甘肽過氧化物酶和超氧化物歧化酶）和小分子抗氧化劑（維生素C、維生素E和β-胡蘿卜素）來清除ROS。癌癥細(xì)胞產(chǎn)生高水平的活性氧，從而破壞氧化還原體內(nèi)平衡并激活許多致癌信號(hào)通路。另一方面，ROS也具有抗癌活性。半胱氨酸脫硫酶（NFS1）的缺失顯著增強(qiáng)了CRC細(xì)胞對(duì)奧沙利鉑的敏感性，它通過增加ROS水平誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、壞死、鐵介導(dǎo)的細(xì)胞死亡。另外，NFS1的高表達(dá)可能與MYC有關(guān)。

研究發(fā)現(xiàn)了一系列抑制活性氧的化合物，例如Lexibulin，其通過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（ER）應(yīng)激阻斷ROS的產(chǎn)生并抑制腫瘤生長(zhǎng)。Bavachin通過STAT3/P53/SLC7A11軸引起ROS積累并誘導(dǎo)鐵介導(dǎo)的死亡。Darinaparsin是一種具有抗癌活性的分子，于2022年6月在日本獲批。它可以通過破壞線粒體功能和增加ROS的產(chǎn)生，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞G2/M細(xì)胞周期停滯和凋亡。Curcin C可增加骨肉瘤細(xì)胞中的ROS水平，改變線粒體膜電位，從而抑制各種骨肉瘤細(xì)胞系的增殖。Auriculasin通過活性氧發(fā)揮抗癌作用，以濃度依賴的方式誘導(dǎo)ROS的產(chǎn)生，促進(jìn)CRC細(xì)胞凋亡和鐵死亡。

作為一種多拷貝基因組，mtDNA高度突變，在腫瘤發(fā)生和腫瘤進(jìn)展中發(fā)揮重要作用。線粒體基因組工具的發(fā)展顯著推進(jìn)了線粒體DNA突變的研究。例如，MT-ATP6和MT-ND5基因的突變已顯示出增加ROS水平以促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)。突變的mtDNA也通過ROS增強(qiáng)轉(zhuǎn)移。CCC-021-TPP是一種針對(duì)非小細(xì)胞癌癥線粒體mtDNA ND6 A14582G突變的小分子化合物。CCC-021-TPP可以增加線粒體ROS的生成并誘導(dǎo)線粒體自噬以抑制癌癥進(jìn)展。Huang等人設(shè)計(jì)并合成了N-(N′,N′-diethanolaminopropyl) benzothiophenonaphthalimide (7C)。他們發(fā)現(xiàn)，這種化合物有效地誘導(dǎo)名為HRCC的mtDNA序列，從而降低線粒體膜電位，增加ROS產(chǎn)生，并抑制腫瘤生長(zhǎng)。

抑制線粒體代謝可有效阻止腫瘤進(jìn)展，然而，有幾個(gè)挑戰(zhàn)。例如，ROS是癌癥生存的一把雙刃劍。盡管過多ROS的積累會(huì)破壞癌癥細(xì)胞的存活，但高水平自由基和基因組不穩(wěn)定導(dǎo)致的DNA損傷會(huì)增加癌癥的風(fēng)險(xiǎn)。此外，單獨(dú)抑制ROS對(duì)腫瘤生長(zhǎng)沒有顯著影響，這意味著對(duì)ROS產(chǎn)生的極端控制不能用于治療。開發(fā)靶向p53途徑的化合物也極具挑戰(zhàn)性。p53如何阻止腫瘤發(fā)展尚不清楚，大多數(shù)腫瘤細(xì)胞至少含有一種功能失調(diào)的tp53，使其成為不可治療的靶點(diǎn)。IACS-010759是一種靶向復(fù)合物I的小分子抑制劑，在一項(xiàng)I期臨床研究中，其治療指數(shù)較低，并有嚴(yán)重的副作用，如乳酸水平升高和神經(jīng)毒性。因此，有必要監(jiān)測(cè)靶向復(fù)合物I的抗腫瘤藥物的毒性。

線粒體本身的特殊結(jié)構(gòu)也是藥物開發(fā)的一個(gè)難點(diǎn)。從外到內(nèi)，線粒體可分為五個(gè)功能區(qū)：線粒體外膜（OMM）、膜間間隙、線粒體內(nèi)膜（IMM）、嵴和線粒體基質(zhì)。盡管線粒體外膜似乎具有很強(qiáng)的滲透性，但小分子通過線粒體內(nèi)膜仍存在巨大的困難。因此，開發(fā)靶向細(xì)胞內(nèi)線粒體膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的化合物是一種有效的選擇（圖2）。

線粒體利用多種高度特異的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白來支持分子交換。目前，位于線粒體內(nèi)膜的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白主要包括家族SLC25、SLC56、SLC1和MPC的成員。盡管轉(zhuǎn)運(yùn)底物在家族及其成員之間有所不同，但研究者在癌癥中發(fā)現(xiàn)了不同程度的幾種轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的異常表達(dá)，這使得靶向線粒體膜內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白成為可能。

SLC25家族（線粒體載體家族，MCF）由53個(gè)成員組成，是人類最大的溶質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)家族。所有載體都具有三重結(jié)構(gòu)，具有約100個(gè)氨基酸的同源結(jié)構(gòu)域的三個(gè)串聯(lián)重復(fù)序列。MC有六個(gè)跨膜螺旋，N端和C端位于胞質(zhì)側(cè)。三個(gè)復(fù)制由胞質(zhì)側(cè)的兩個(gè)環(huán)連接，每個(gè)復(fù)制中的兩個(gè)跨膜α-螺旋由基質(zhì)側(cè)的三個(gè)環(huán)連接。基于底物特異性，MC分為四類：氨基酸載體、核苷酸和二核苷酸載體、羧酸鹽和酮酸載體以及其他底物載體。先前的研究揭示了SLC25與癌癥細(xì)胞碳源之間的密切關(guān)系。

檸檬酸鹽作為乙酰輔酶A的來源，在細(xì)胞質(zhì)中的脂肪酸合成中起著重要作用。同時(shí)，檸檬酸鹽參與克雷布斯循環(huán)和線粒體的氧化磷酸化。SLC25A1，也稱為線粒體檸檬酸轉(zhuǎn)運(yùn)載體（CIC），是唯一已知的位于線粒體內(nèi)膜的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。先前的研究報(bào)道了CIC在幾種類型的癌癥中高表達(dá)。在CRC中，PPARγ共激活劑1α（PGC1α）上調(diào)CIC的表達(dá)。此外，SLC25A1的低表達(dá)通過抑制G1/S細(xì)胞周期進(jìn)程和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡顯著抑制CRC細(xì)胞的生長(zhǎng)。CIC增強(qiáng)從頭脂質(zhì)合成并上調(diào)OXPHOS以維持CRC細(xì)胞的存活。在非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）中，CIC在轉(zhuǎn)移部位或急性和慢性缺氧期間高表達(dá)。CIC使CSC能夠使用檸檬酸進(jìn)行線粒體呼吸，并減輕IDH2-NADPH系統(tǒng)激活產(chǎn)生ROS導(dǎo)致的有害作用。

SLC25A8，也稱為線粒體解偶聯(lián)蛋白2（UCP2），使用C4代謝產(chǎn)物和Ca² 作為其底物。UCP2將線粒體谷氨酰胺衍生的天冬氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞質(zhì)中，并支持胰腺癌的生長(zhǎng)。線粒體ROS是細(xì)胞內(nèi)氧化應(yīng)激的主要來源。ROS可損傷生物分子，并促進(jìn)脂質(zhì)過氧化。UCP2將ROS維持在穩(wěn)定的水平，并防止線粒體和細(xì)胞功能障礙。UCP2的缺失導(dǎo)致結(jié)腸細(xì)胞的代謝重編程，并損害其氧化還原穩(wěn)態(tài)，促進(jìn)惡性轉(zhuǎn)化。另一方面，研究者在晚期腫瘤中觀察到UCP2過表達(dá)與生存率下降有關(guān)。UCP2過表達(dá)被認(rèn)為與Warburg效應(yīng)有關(guān)。UCP2催化蘋果酸、草酰乙酸和天冬氨酸與磷酸鹽的交換，并將線粒體C4代謝產(chǎn)物輸出到細(xì)胞質(zhì)。癌細(xì)胞中UCP2的異位表達(dá)導(dǎo)致線粒體氧化磷酸化到糖酵解的代謝轉(zhuǎn)變。

SLC25A10，也稱為二羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)載體，在能量代謝和氧化還原穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮著重要作用，它主要運(yùn)輸蘋果酸、磷酸鹽、琥珀酸、硫酸鹽，為硫代謝和糖異生提供底物。SLC25A10在CRC、人骨肉瘤、卵巢癌和肺癌中高度表達(dá)。敲低SLC25A10可以顯著抑制癌細(xì)胞的增殖并增加其谷氨酰胺依賴性。

SLC25A11編碼過氧戊二酸的載體，SLC25A12編碼天冬氨酸-谷氨酸的載體。兩者都位于線粒體內(nèi)膜，共同構(gòu)成蘋果酸-天冬氨酸穿梭系統(tǒng)。過氧戊二酸載體將細(xì)胞質(zhì)蘋果酸運(yùn)輸?shù)骄€粒體基質(zhì)，并將α-酮戊二酸從線粒體基質(zhì)輸出到細(xì)胞質(zhì)。蘋果酸脫氫酶將線粒體蘋果酸轉(zhuǎn)化為草酰乙酸。然后，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶將草酰乙酸轉(zhuǎn)化為天冬氨酸，最終通過天冬氨酸-谷氨酸載體轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞質(zhì)。蘋果酸脫氫酶催化蘋果酸氧化為草酰乙酸，同時(shí)將線粒體NAD還原為NADH/H以產(chǎn)生ATP。蘋果酸-天冬氨酸穿梭對(duì)糖酵解是必不可少的。SLC25A11的表達(dá)水平與腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)。SLC25A11在非小細(xì)胞肺癌組織中的表達(dá)遠(yuǎn)高于正常肺組織，SLC25A11能夠增加癌細(xì)胞線粒體膜電位，線粒體依賴蘋果酸-天冬氨酸-NADH穿梭（MAS）系統(tǒng)進(jìn)行NADH傳遞和ATP生產(chǎn)。SLC25A11基因敲除通過阻斷mTOR磷酸化和c-Myc和eIF4B的下調(diào)，顯著降低了ATP的生成并抑制了癌癥細(xì)胞的增殖。肝癌中SLC25A12的過表達(dá)與預(yù)后不良有關(guān)。乙?；M蛋白通過調(diào)節(jié)cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白（CREB）功能來促進(jìn)SLC25A12的表達(dá)；SLC25A12的沉默導(dǎo)致HepG2細(xì)胞的G1/S周期停滯，并顯著損害其增殖。然而，由于天冬氨酸/谷氨酸載體1（AGC1）缺乏癥中葉酸途徑失調(diào)，SLC25A12的低表達(dá)已被確定為肺轉(zhuǎn)移的促成因素。

此外， SLC25A29在癌癥中的過表達(dá)有助于精氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)到線粒體中，并上調(diào)線粒體NO，從而抑制線粒體呼吸，增強(qiáng)糖酵解，促進(jìn)癌癥進(jìn)展。SLC25A51是一種新鑒定的哺乳動(dòng)物線粒體NAD轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。先前的研究已經(jīng)證實(shí)，SLC25A51在人類肝細(xì)胞癌（HCC）中過表達(dá)，并通過激活sirtuin 5（SIRT5）增強(qiáng)糖酵解和HCC進(jìn)展。SLC25A18通過線粒體內(nèi)膜運(yùn)輸谷氨酸，SLC25A18的表達(dá)增加通過Wnt/β-catenin途徑抑制Warburg效應(yīng)和細(xì)胞增殖，從而改善CRC的預(yù)后。

SLC56家族，也稱為鐵黃素（SFXN），包含五種同系物：SFXN1、SFXN2、SFXN3、SFXN4和SFXN5。所有SFXN成員都是高度保守的線粒體跨膜蛋白，其N端和C端具有相同的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)。最近，人們發(fā)現(xiàn)SFXN1是一種絲氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。SFXN1和SFXN3是高度同源的。SFXN1是絲氨酸、丙氨酸、甘氨酸和半胱氨酸的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。作為生物合成一碳單位的主要來源，絲氨酸可以通過線粒體中的絲氨酸羥甲基轉(zhuǎn)移酶2（SHMT2）分解為甘氨酸。因此，SFXN1密切調(diào)節(jié)線粒體中的絲氨酸和甘氨酸水平以及丙氨酸合成。SXFN1與癌癥密切相關(guān)。與癌旁組織相比，SFXN1在癌癥組織中的mRNA表達(dá)顯著增加，并且SFXN1通過激活mTOR信號(hào)通路促進(jìn)NSCLC的進(jìn)展。

丙酮酸的線粒體穿梭過程連接糖酵解和氧化磷酸化。在正常細(xì)胞中，丙酮酸主要由糖酵解產(chǎn)生，丙酮酸的細(xì)胞質(zhì)代謝由細(xì)胞微環(huán)境控制。丙酮酸通常在缺氧條件下轉(zhuǎn)化為丙酮酸并轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞外空間。在氧氣充足的情況下，丙酮酸被線粒體丙酮酸載體轉(zhuǎn)運(yùn)至線粒體基質(zhì)，并氧化為乙酰輔酶A，參與TCA循環(huán)。MPC屬于SLC54家族。人MPC由MPC1和MPC2二聚體組成。一個(gè)MPC亞基的丟失導(dǎo)致另一個(gè)MPC亞基的降解，阻止丙酮酸轉(zhuǎn)運(yùn)到線粒體。與正常細(xì)胞不同，由于丙酮酸線粒體載體的下調(diào)，癌癥細(xì)胞中的丙酮酸氧化會(huì)受到限制。這兩種轉(zhuǎn)運(yùn)體，尤其是MPC1，在大多數(shù)癌癥細(xì)胞中表達(dá)下調(diào)。腎細(xì)胞癌中MPC1過表達(dá)抑制體內(nèi)腫瘤生長(zhǎng)和侵襲。MPC1表達(dá)的增加恢復(fù)了丙酮酸的線粒體代謝并抑制了糖酵解，因此，MPC1被認(rèn)為是腫瘤抑制基因。

MPC1通過調(diào)節(jié)致瘤性、腫瘤干細(xì)胞和化療耐藥性影響癌癥的進(jìn)展。一些分子調(diào)節(jié)MPC1以干擾癌癥細(xì)胞的增殖。賴氨酸脫甲基酶5A（KDM5A）是一種最初被鑒定為視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤結(jié)合蛋白的物質(zhì)，通過組蛋白H3（H3K4）的賴氨酸4在轉(zhuǎn)錄水平上調(diào)節(jié)胰腺導(dǎo)管癌癥細(xì)胞中MPC1的表達(dá)。在肝細(xì)胞癌細(xì)胞中，PGC1α與NRF1形成復(fù)合物并與MPC1啟動(dòng)子結(jié)合，最終增加ROS的形成并誘導(dǎo)HCC細(xì)胞凋亡。

到目前為止，研究者已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了幾種MPC抑制劑。UK-5099是一種標(biāo)準(zhǔn)的小分子MPC抑制劑，在低濃度下對(duì)MPC具有特異性，通常用作基礎(chǔ)研究中的工具藥物。Zaprinast是一種特定的MPC抑制劑，它抑制腦線粒體中丙酮酸驅(qū)動(dòng)的O₂消耗，并阻斷肝線粒體中的MPC。7ACC2也是一種有效的MPC抑制劑，它可以通過促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)丙酮酸的積累來持續(xù)阻斷細(xì)胞外乳酸的攝取。此外，研究人員通過藥效團(tuán)模型發(fā)現(xiàn)，惡喹二酮、六種喹諾酮類抗生素以及7ACC1和7ACC2共享藥效團(tuán)，這是一種新的MPC抑制劑（圖3）。

研究發(fā)現(xiàn)，SLC1A5（ASCT2）將谷氨酰胺轉(zhuǎn)運(yùn)至線粒體，并在癌癥代謝中發(fā)揮重要作用。SLC1A5參與許多致癌信號(hào)通路的調(diào)節(jié)。研究表明，STAT3調(diào)節(jié)急性髓系白血?。ˋML）中MYC的表達(dá)，從而控制SLC1A5轉(zhuǎn)錄和OXPHOS，并促進(jìn)白血病干細(xì)胞的存活。其他研究表明，神經(jīng)前體細(xì)胞通過下調(diào)Unc51樣激酶1（ULK1）或ASCT2抑制自噬和線粒體代謝，從而抑制胰腺癌癥細(xì)胞的生長(zhǎng)和存活。此外，SLC1A5的表達(dá)與HCC和低度膠質(zhì)瘤（LGG）中腫瘤浸潤(rùn)B細(xì)胞、CD4T細(xì)胞、CD8T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞以及樹突狀細(xì)胞的數(shù)量呈正相關(guān)，表明了其在調(diào)節(jié)腫瘤免疫中的作用?？傊?，SLC1A5是癌癥治療的關(guān)鍵靶點(diǎn)。

最近關(guān)于代謝重編程的發(fā)現(xiàn)突出了線粒體的重要性。線粒體參與代謝重編程，而其結(jié)構(gòu)的特殊性和功能的多樣性阻礙了靶向藥物的開發(fā)。線粒體特異性轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的發(fā)現(xiàn)支持腫瘤細(xì)胞中線粒體表型的改變，并為開發(fā)新的抗癌藥物提供了新的機(jī)會(huì)。