這篇綜述于 2014 年 8 月 4 日在線發(fā)表在 Anti-Cancer Agents in Medicinal Chemistry 雜志上，Oronsky BT 等腫瘤學(xué)家系統(tǒng)性地介紹了腫瘤細(xì)胞能量代謝的特點(diǎn)，并詳細(xì)列舉了腫瘤能量代謝通路中有哪些潛在的藥物作用靶點(diǎn)。此外，他們還分析了抗腫瘤細(xì)胞能量代謝策略是否可行，相關(guān)的抗腫瘤藥物研究進(jìn)展又如何。

摘要

早在 1920 年，德國生物化學(xué)家 Otto Warburg 就發(fā)現(xiàn)了腫瘤細(xì)胞代謝的特點(diǎn) - 高水平的糖酵解作用，并據(jù)此拿下了第二個(gè)諾貝爾獎(jiǎng)。Warburg 認(rèn)為，腫瘤發(fā)生的最初原因是線粒體呼吸功能障礙，為了維持細(xì)胞生存和滿足大分子合成的需要，細(xì)胞選擇激活另一種能量代謝方式 - 有氧糖酵解 (aerobic glycolysis)。

腫瘤細(xì)胞用有氧糖酵解替代正常組織細(xì)胞的氧化磷酸化 (Oxidative Phosphorylation，OXPHOS)。這些不能經(jīng)由線粒體途徑獲得 ATP 的腫瘤細(xì)胞，只能進(jìn)行代謝重組，以維持細(xì)胞內(nèi)的 ATP 和 NADH 水平正常。眾所周知，ATP 和 NADH 是生物大分子合成、生物膜整合、離子濃度維持和 DNA 合成所必需的。

“跟著錢走”是一個(gè)發(fā)現(xiàn)和破獲犯罪活動(dòng)的久經(jīng)考驗(yàn)的方法，因?yàn)榉欠ㄋ玫腻X款需要銷贓。同樣，可以將這種方法沿用到腫瘤研究中，追蹤和破壞細(xì)胞的能量通貨 ATP 和氧化還原通貨 NADH。因?yàn)槟[瘤需要大量的 ATP 和 NADH，它們不僅是腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移和增殖所必需的，還是維持腫瘤細(xì)胞生存所必需的。

目前，有四種可以有效降低腫瘤細(xì)胞 ATP 水平的策略：(1)使用靶向能量代謝的小分子能量限制模擬藥物 (ERMAs)，(2) 使用可以降低能量“補(bǔ)給”的自噬抑制劑，(3)加速細(xì)胞內(nèi) ATP 消耗以增大能量缺口，(4)控制食源性能量物質(zhì)的攝入以切斷能量供給。

1. 前言

“腫瘤后來居上，已經(jīng)成為危害人類健康的第二大疾病。然而，因果相連，腫瘤發(fā)生有且僅有一個(gè)最初原因。簡(jiǎn)而言之，腫瘤發(fā)病的最初原因是正常細(xì)胞的氧化呼吸被糖類物質(zhì)發(fā)酵所取代。正常情況下，所有人體細(xì)胞均是專性好氧細(xì)胞，而部分腫瘤細(xì)胞卻是厭氧細(xì)胞?！?/p>

1966 年諾貝爾獎(jiǎng)會(huì)議上，Otto Warburg 將其理論簡(jiǎn)述為“腫瘤是一種代謝疾病”。如今的抗腫瘤藥物研究已經(jīng)被“個(gè)體化治療”主導(dǎo)，旨在尋找可以抑制腫瘤細(xì)胞增殖相關(guān)特異性分子活性的藥物。隨著人類染色體測(cè)序工作和特定腫瘤遺傳易感基因鑒定工作的開展，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了多種靶向特定突變基因或基因產(chǎn)物的藥物。

由于特定基因簇或基因突變并不是所有類型腫瘤發(fā)生所必需的，所以有必要尋找特定的生物標(biāo)記，以便確定哪些患者可以在治療中獲益。然而，如果惡性腫瘤正如 Warburg 所描述的那樣“腫瘤是線粒體功能障礙的結(jié)果”，那么 ATP 合成受阻會(huì)造成發(fā)酵的補(bǔ)償性增加，因此腫瘤就是一種由能量失衡觸發(fā)的疾病。

這種從代謝方面的看法與當(dāng)前的主流觀點(diǎn)相悖，主流觀點(diǎn)認(rèn)為多基因突變是不同類型疾病發(fā)生的基礎(chǔ)。按照 Warburg 的思路，基因突變只是腫瘤發(fā)生“犯罪現(xiàn)場(chǎng)”的“旁觀者”，反而“真正的罪犯”發(fā)酵卻逃脫法網(wǎng)，但是 Warburg 并沒有驗(yàn)證這種分析方式的真實(shí)性。

簡(jiǎn)而言之，不可逆的線粒體功能障礙觸發(fā)了一系列的基因突變連鎖反應(yīng)，這在很大程度上促進(jìn)了“第二個(gè)最佳”ATP 產(chǎn)生方式 - 糖酵解的進(jìn)行。的確，通常將基因突變當(dāng)做腫瘤發(fā)生的最初原因，不過基因突變可能是代謝和能量失衡的結(jié)果或補(bǔ)償性反應(yīng)。

延伸開來，盡管 Warburg 沒有直說 HIF1-α、c-myc、ras、IGF-1 和 PI3K/Akt/mTOR 基因突變或過表達(dá)直接或間接地促進(jìn)了糖酵解代謝，但是基因突變可能在腫瘤發(fā)生中扮演了 “第二大角色”而非“內(nèi)奸角色”。因?yàn)?HIF1-α、c-myc、ras、IGF-1 和 PI3K/Akt/mTOR 等因子在糖酵解代謝中發(fā)揮了重要作用。

在缺氧環(huán)境下，腫瘤細(xì)胞選擇開啟糖酵解代謝并上調(diào)促血管新生因子的表達(dá)，最終促進(jìn)腫瘤的發(fā)生和轉(zhuǎn)移。很明顯，一個(gè)基于 ATP 來源而非氧化磷酸化的惡性循環(huán)最終形成了。有趣的是，有些腫瘤處于常氧狀態(tài)仍可能選擇糖酵解代謝以便獲得更多的能量通貨 ATP，這在某種程度上觸發(fā)一種惡性腫瘤表型。

從治療層面出發(fā)，曾經(jīng)那個(gè)所謂的靶向抑制劑伊馬替尼 (imatinib) 在臨床應(yīng)用中卻偏離了它原先設(shè)定的靶點(diǎn)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體 -1(GLUT-1)和葡萄糖 -6- 磷酸脫氫酶(G6PD)，于是也失去了干擾細(xì)胞能量代謝的能力，可見個(gè)體化基因醫(yī)學(xué)的發(fā)展并沒有提供有效的抗腫瘤策略。

此外，Seyfried 等多位科學(xué)家認(rèn)為任何一個(gè)“反向理論”，例如 Warburg 效應(yīng)，一旦偏離了當(dāng)前主流研究的基因 - 中心框架，不可避免地淪為邊緣科學(xué)。靶向腫瘤能量代謝的抗腫瘤藥物研發(fā)過程已經(jīng)徹徹底底地演變?yōu)榉肿铀降摹矮C巫行動(dòng)”。

圖 1. ATP 的來源和用途

腫瘤就像一條九頭蛇，某條信號(hào)通路一旦受到抑制，新的替代性信號(hào)通路就會(huì)出現(xiàn)。只要細(xì)胞內(nèi)的能量充足，新的通路就可能激活，哪怕是一條“性價(jià)比極低”的通路。按照邏輯極端方式分析，個(gè)體化用藥類似于一種基因藥理學(xué)領(lǐng)域的“打地鼠”游戲，一個(gè)致瘤基因突變受到抑制，另一個(gè)致瘤基因就“蹦出來了”。

這里有個(gè)前提，個(gè)體化用藥策略的理論基礎(chǔ)是“基因突變是腫瘤發(fā)生過程的核心”。從另一個(gè)邏輯極端分析，HIF1-α、c-myc、ras、IGF-1 和 PI3K/Akt/mTOR 基因的過表達(dá)或功能異?？赡苁羌?xì)胞能量產(chǎn)生的必需分子，這表明基因突變可能是腫瘤發(fā)生的結(jié)果而非原因。

正如執(zhí)法機(jī)關(guān)追蹤黑社會(huì)犯罪和恐怖組織活動(dòng)資金的來源一樣，科學(xué)家應(yīng)該追蹤腫瘤細(xì)胞能量通貨 ATP 的來源，因?yàn)槟[瘤細(xì)胞的“資金來源”似乎只有一個(gè)不穩(wěn)定的單一途徑。這條途徑容易受到其他需求沖擊或供給沖擊的影響。

過度的 ATP 缺乏會(huì)導(dǎo)致 Na+-K+-ATP 酶依賴性離子泵功能障礙，破壞細(xì)胞內(nèi)離子穩(wěn)態(tài)平衡，最終誘發(fā)細(xì)胞水腫和死亡。18F-FDG PET/CT 掃描結(jié)果顯示腫瘤細(xì)胞攝入大量的葡萄糖，這在一定程度上驗(yàn)證這一觀點(diǎn)：腫瘤細(xì)胞過度依賴葡萄糖和糖酵解代謝。

圖 2. 細(xì)胞代謝對(duì)比：正常細(xì)胞依賴氧化磷酸化，腫瘤細(xì)胞依賴糖酵解和谷氨酰胺代謝

除了對(duì)糖酵解的依賴外，腫瘤細(xì)胞也需要谷氨酰胺。和葡萄糖一樣，谷氨酰胺也是一種回補(bǔ)物質(zhì)，它可以為 Krebs 循環(huán) (Krebs Cycle，三羧酸循環(huán)) 提供草酰乙酸等能源性前體物質(zhì)。

由于糖酵解和谷氨酰胺代謝 (glutaminolysis) 提升了細(xì)胞內(nèi)的碳通量，造成 Krebs 循環(huán)前體中間物的聚集，從而激活另一條代謝通路磷酸戊糖途徑(Pentose Phosphate Pathway)。

磷酸戊糖途徑可以產(chǎn)生大量 NADPH，這可以還原谷胱甘肽的，從而緩解細(xì)胞內(nèi)的氧化應(yīng)激水平。此外，磷酸戊糖途徑可以產(chǎn)生大量核糖 -5- 磷酸，后者是核酸生物合成必需的構(gòu)件分子。

圖 3. 腫瘤細(xì)胞的 ATP 和能量來源

面對(duì)化療和放療所帶來的遺傳毒性應(yīng)激，腫瘤需要適應(yīng)這種環(huán)境并開啟自我防御機(jī)制，其中包括藥物外排、DNA 損傷修復(fù)、生存相關(guān)基因表達(dá)上調(diào)、抗凋亡和胞內(nèi)存活信號(hào)通路激活，這一系列生命活動(dòng)均需要大量的持續(xù)的 ATP 供給。

上述任何一種適應(yīng) / 防御策略均需要與 ATP 產(chǎn)生相關(guān)通路交聯(lián)，例如有氧糖酵解 / 谷氨酰胺代謝 / 磷酸戊糖途徑。然而，這些代謝通路的產(chǎn)能效率遠(yuǎn)低于氧化磷酸化。如果 ATP 需求大于了供給，就會(huì)出現(xiàn)一種“能量赤字”，此時(shí)腫瘤會(huì)有三種應(yīng)對(duì)策略：提升 ATP 產(chǎn)量、通過自噬 “補(bǔ)給”ATP 產(chǎn)生或降低 ATP 消耗。

隨著 ATP 供給的減少，多種細(xì)胞活動(dòng)受到限制，例如由 ATP 依賴性多藥耐藥泵介導(dǎo)的藥物外排、p53 等腫瘤抑制基因的表觀遺傳沉默。Chen 等研究發(fā)現(xiàn)，能量限制模擬劑 (2-deoxyglucose 和 3-bromopryuvate) 可以重新激活沉默的 KLF6 腫瘤抑制基因。

Zhou 等研究發(fā)現(xiàn)，藥物耐受性腫瘤細(xì)胞在 ATP 耗盡的情況下化療敏感性升高，而藥物敏感性腫瘤細(xì)胞在外源 ATP 補(bǔ)給的請(qǐng)款下化療耐藥性升高。相比正常組織細(xì)胞，腫瘤細(xì)胞需要更多的 ATP，但是腫瘤細(xì)胞在能量來源切換方面的靈活性很差。因此，通過抑制糖酵解降低 ATP 水平可以選擇性殺死腫瘤細(xì)胞

這就造成了“生存重于生長”，以及獲得性耐受。這種策略與 Warburg 效應(yīng)一樣，成為了腫瘤治療的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，也是腫瘤治療策略轉(zhuǎn)變的基礎(chǔ)和理由。然而，腫瘤治療策略研究不應(yīng)該僅僅局限于代謝本身，而應(yīng)該從總的 ATP 和 NADH 產(chǎn)生角度開展。

并非一種達(dá)爾文優(yōu)勢(shì)，腫瘤對(duì)發(fā)酵的依賴可能僅是能量供給不足情況之下的無奈之舉，相比正常組織，這是一種競(jìng)爭(zhēng)性劣勢(shì)。因此，可以將腫瘤的這個(gè)缺點(diǎn)應(yīng)用于治療層面，特別是用于提升化療敏感性。

先前的腫瘤化療策略往往因?yàn)榛熋舾行缘投?，如今有了可以升高腫瘤化療敏感性的方法，腫瘤治療也就變成了慢性的可治愈性的疾病，而且可以在锝 99m (99mTc) - 甲氧基異丁基異腈 (sestamibi) 掃描儀下成像。

圖 4. 腫瘤細(xì)胞的能量產(chǎn)生過程和潛在抑制靶點(diǎn)

甲氧基異丁基異腈是 ATP 依賴性 p- 糖蛋白泵 (Pgp，由 MDR-1 基因編碼) 的底物，這種放射性核素顯像劑可以檢測(cè) Pgp 的抑制情況，從而反映腫瘤相對(duì)于基線水平的化療敏感性。按照這種顯像方法，“跟著 ATP 走”的任務(wù)就可以順利完成(如圖 4. 所示)。

2. 葡萄糖代謝

2.1 葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制劑

由于葡萄糖具有極性親水性，它不能穿透疏水性的細(xì)胞膜，因此需要借助一類特殊的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 - 葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體 (Glucose Transporters，GLUT)。腫瘤細(xì)胞的 GLUT 表達(dá)顯著上調(diào)，這表明腫瘤細(xì)胞將葡萄糖作為主要的 ATP 能量來源。腫瘤大量消耗葡萄糖必然加大了葡萄糖的攝入量，最終加劇葡萄糖代謝。

圖 5. 常用的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑

研究發(fā)現(xiàn)，ATP 過量表達(dá)與腫瘤的惡性程度、侵襲性和不良預(yù)后密切相關(guān)。我們列舉了多種 GLUT-1 抑制劑，例如不可逆抑制劑 (WZB117 和 Phloretin 根皮素)、diclofenac(雙氯芬酸)、apigegnin、fasentin、STF-31、以及臨床獲批藥物 ritonavir(利托那韋)，如圖 5. 所示。

WZB117 和 Phloretin 是 GLUT1 的不可逆性抑制劑，可以顯著降低葡萄糖的攝入量和細(xì)胞內(nèi)的 ATP 水平，從而抑制糖酵解和細(xì)胞生長。補(bǔ)給外源性 ATP 可以緩解腫瘤細(xì)胞的 WZB117- 誘導(dǎo)性細(xì)胞毒性，這表明 WZB117 等 GLUT 抑制劑通過降低細(xì)胞內(nèi) ATP 水平抑制腫瘤細(xì)胞生長。

Diclofenac 除了具有抗炎癥作用和抗腫瘤活性 (由 COX-1 和 COX-2 介導(dǎo)) 外，還是一種 GLUT-1 抑制劑。最近研究表明，Diclofenac 可以有效抑制黑色素瘤細(xì)胞攝入葡萄糖。與 Diclofenac 相同，天然產(chǎn)物黃酮類化合物 apigenin 也是一種 GLUT-1 抑制劑。

先前有人推測(cè) apigenin 可能通過細(xì)胞周期阻滯來發(fā)揮抗腫瘤活性，但是最近研究發(fā)現(xiàn) apigenin 可以顯著抑制 GLUT-1 的表達(dá)，從而降低人類胰腺癌細(xì)胞的葡萄糖攝入。查閱臨床試驗(yàn)官方網(wǎng)站可以發(fā)現(xiàn)，有一項(xiàng)旨在研究 apigenin 對(duì)結(jié)直腸癌復(fù)發(fā)影響的臨床試驗(yàn) (NCT00609310)，不過該項(xiàng)試驗(yàn)尚未開展。

流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，抗 HIV“雞尾酒”可以顯著降低某些腫瘤的發(fā)病率，HIV 蛋白酶抑制劑具有抗腫瘤活性？研究發(fā)現(xiàn)，Ritonavir 可以誘導(dǎo)多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞 (McBrayer) 和卵巢癌細(xì)胞 (Kumar) 凋亡。卵巢癌組織中的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體高水平表達(dá) (GLUT 1 和 GLUT 3) 與不良預(yù)后密切相關(guān)。

盡管 Ritonavir 對(duì)卵巢癌細(xì)胞的凋亡誘導(dǎo)作用可能與 PI3K/Akt 通路受抑制相關(guān)，但是有證據(jù)表明 Ritonavir 可以抑制胰島素依賴型 GLUT4 活性。多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞研究結(jié)果表明，GLUT8 和 GLUT11 是細(xì)胞增殖和存活所必需的，GLUT4 是細(xì)胞葡萄糖代謝 (ATP 產(chǎn)生) 所必需的。

體內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)，葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制可以下調(diào) ATP 依賴性 p- 糖蛋白泵水平，從而升高腫瘤細(xì)胞的化療敏感性。Ritonavir 可以升高多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞對(duì) doxorubicin 的敏感性。部分腫瘤細(xì)胞因?yàn)?P- 糖蛋白過量表達(dá)而產(chǎn)生 daunorubicin 耐藥性，GLUT-1 抑制劑 phloretin 可以降低這些腫瘤細(xì)胞對(duì) daunorubicin 的耐藥性。

相比于上述對(duì) GLUT-1 靶向性不強(qiáng)的分子或作用機(jī)制復(fù)雜的天然產(chǎn)物，fasentin 是一種小分子 GLUT-1 選擇性抑制劑。研究發(fā)現(xiàn)，fasentin 可以與葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體的特異性位點(diǎn)結(jié)合，限制細(xì)胞對(duì)葡萄糖和營養(yǎng)的攝取，從而提升細(xì)胞對(duì) FAS 和腫瘤壞死因子凋亡 - 誘導(dǎo)配體 (TRAIL) 的敏感性。

盡管 fasentin 自身不能誘導(dǎo)細(xì)胞死亡，但是它為尋找高效非天然產(chǎn)物葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制劑起了個(gè)好頭，例如 STF-31 就具有合成致死活性。

2.2 葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體 -1 與腎癌

腎細(xì)胞癌 (renal cell carcinoma，RCC) 就是代謝通路在腫瘤中發(fā)揮重要作用的最好例證。腎細(xì)胞癌是典型的缺氧性腫瘤，主要依靠糖酵解獲得 ATP。例如，腫瘤抑制琥珀酸脫氫酶 (SDH) 和延胡索酸水化酶 (FH) 受到抑制或功能障礙會(huì)造成下游底物聚集(琥珀酸和延胡索酸)。

它們是代謝信號(hào)物質(zhì)，可以抑制脯氨酰羥化酶 (PHD) 的活性。這些羥化酶是預(yù)防 HIF-1α積累所必需的。HIF-1α積累會(huì)誘發(fā) VEGF、TGF-β、PDGF、GLUT1 和 EPO 基因的過量表達(dá)，從而促進(jìn)血管新生、細(xì)胞分化、細(xì)胞遷移和細(xì)胞增殖。特別是，GLUT1 過量表達(dá)會(huì)使腫瘤細(xì)胞對(duì)葡萄糖“上癮”。

腎細(xì)胞癌是成年人最常見的腎臟癌癥，約占 90-95%。腎細(xì)胞癌細(xì)胞對(duì)化療、放療和免疫療法的耐藥性很強(qiáng)。最近，新型靶向治療藥物已經(jīng)取得了突破性進(jìn)展，例如舒尼替尼 (Sutent) 和索拉非尼 (Nexavar)。

在大多數(shù)腎細(xì)胞癌患者中，von Hippel–Lindau (VHL) 腫瘤抑制基因是失活的，這會(huì)造成 HIF-1α積累，以及腫瘤細(xì)胞對(duì) GLUT1 的高度依賴。因此，我們可以據(jù)此設(shè)計(jì)具有合成毒性的 GLUT1 抑制劑，用來治療 VHL 失活性的腎細(xì)胞癌患者。

STF-31 是一種小分子 GLUT1 抑制劑，它具有很大的改造潛力，特備是針對(duì) VHL 失活的腫瘤細(xì)胞。動(dòng)物模型研究發(fā)現(xiàn)，STF-31 可以用 VHL 依賴性方式抑制葡萄糖的攝入和 ATP 的產(chǎn)生，從而誘導(dǎo)細(xì)胞死亡，最終抑制腫瘤生長。因?yàn)檎＝M織中也存在 GLUT 受體，因此高劑量 GLUT 抑制劑可能會(huì)引發(fā)系統(tǒng)性毒性。

然而，低劑量 GLUT 抑制劑可以通過降低細(xì)胞內(nèi) ATP 水平和下調(diào) MDR 轉(zhuǎn)運(yùn)體表達(dá)水平升高細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性，但不會(huì)產(chǎn)生系統(tǒng)性毒性。因此，在低劑量服藥情況下可以將 GLUT 抑制劑和細(xì)胞毒性藥物聯(lián)合使用，用來預(yù)防和治療化療耐藥性。

2.3 己糖激酶抑制劑

葡萄糖一旦跨過細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)，就會(huì)發(fā)生磷酸化作用，形成葡萄糖 -6- 磷酸 (G6P)。這是糖酵解的第一個(gè)關(guān)鍵步驟，由同工酶己糖激酶(hexokinase) 催化完成。己糖激酶通過磷酸化將非離子化葡萄糖轉(zhuǎn)化為葡萄糖 -6- 磷酸，葡萄糖 -6- 磷酸不是葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體的底物，所以葡萄糖就被困在細(xì)胞中了。

圖 6. 己糖激酶抑制劑

氯尼達(dá)明 (Lonidamine) 是一種吲哚衍生物，作為口服己糖激酶抑制劑和抗錐蟲藥物。研究發(fā)現(xiàn)，氯尼達(dá)明具有抗腫瘤活性，它可以將己糖激酶與線粒體解耦連，目前已經(jīng)進(jìn)入臨床前和臨床實(shí)驗(yàn)階段。臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，氯尼達(dá)明單獨(dú)用藥時(shí)治療效果并不明顯。

然而，氯尼達(dá)明用藥與化療聯(lián)合進(jìn)行時(shí)治療效果較好。例如，氯尼達(dá)明與表柔比星 (epirubicin) 聯(lián)合用藥可以緩解乳腺癌對(duì)表柔比星的耐藥性。氯尼達(dá)明同樣可以提高卵巢癌和肺癌的化療敏感性，結(jié)果雖然喜人但是并不嚴(yán)謹(jǐn)，這表明仍需開展進(jìn)一步深入的研究。

惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤是一種特別依賴糖酵解的腫瘤，那是否可以將線粒體耦連己糖激酶作為氯尼達(dá)明治療的靶點(diǎn)？臨床研究發(fā)現(xiàn)，氯尼達(dá)明作為放療增敏劑和放化療增敏劑 (XRT 和 temizolamide) 可以有效治療惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤，升高腫瘤患者存活率。

最近，氯尼達(dá)明已經(jīng)用于前列腺良性增生治療，但是治療過程中出現(xiàn)了藥物相關(guān)肝臟毒性，相關(guān)治療研究工作因此被叫停。檢索可以發(fā)現(xiàn)，目前并沒有正在開展的氯尼達(dá)明臨床試驗(yàn)。然而，大家對(duì)氯尼達(dá)明的興趣并沒有消減，目前正在試圖通過改變劑型以降低其器官毒性。

2- 脫氧 -D- 葡萄糖 (2-DG) 和 3- 溴丙酮酸 (3-BP) 是己糖激酶 -II 的小分子抑制劑，可以通過降低細(xì)胞內(nèi) ATP 水平升高細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性。2- 脫氧 -D- 葡萄糖是一種葡萄糖類似物，可以進(jìn)入細(xì)胞并通過磷酸化作用形成 2-DG-P。然而，2-DG-P 是一種 “終結(jié)”物質(zhì)，不能參與進(jìn)一步的代謝反應(yīng)，從而阻斷糖酵解的進(jìn)行。

體內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)，2- 脫氧 -D- 葡萄糖單獨(dú)使用時(shí)治療效果十分有限，因?yàn)閮?nèi)源性葡萄糖會(huì)與其競(jìng)爭(zhēng)己糖激酶的活性位點(diǎn)。不過，2- 脫氧 -D- 葡萄糖與 adriamycin 和 paclitaxel 聯(lián)合使用時(shí)，它可以顯著提升后者的抗腫瘤活性，其作用機(jī)制可能與降低細(xì)胞內(nèi) ATP 水平和抑制多藥耐藥泵相關(guān)，因?yàn)樗幬锿馀判枰拇罅?ATP。

曲妥單抗 (Trastuzumab) 是一種人源化的單克隆抗 ErbB2 抗體，研究發(fā)現(xiàn)它可以有效緩解 ErbB2 陽性乳腺癌患者的病情。然而，在治療過程中腫瘤會(huì)出現(xiàn)針對(duì)曲妥單抗的獲得性耐藥，這是曲妥單抗的一大主要缺點(diǎn)。最近證據(jù)表明，腫瘤對(duì)曲妥單抗的耐藥性主要與葡萄糖攝入增加和乳酸產(chǎn)生有關(guān)。

研究發(fā)現(xiàn)，2- 脫氧 -D- 葡萄糖可以提升曲妥單抗耐藥性細(xì)胞對(duì)曲妥單抗的敏感性，這表明聯(lián)合用藥可能是一種有效的乳腺癌治療策略。2- 脫氧 -D- 葡萄糖目前已經(jīng)進(jìn)入一期臨床試驗(yàn)，它的耐受性很好且毒性較小。

3- 溴丙酮酸 (3-BP) 是丙酮酸的類似物，是己糖激酶和 3- 甘油醛磷酸脫氫酶的抑制劑，這兩種酶在糖酵解中發(fā)揮了重要作用。臨床前研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)肝動(dòng)脈灌注給藥時(shí)，3-BrPA 對(duì)肝內(nèi)和肝外腫瘤有很好的治療效果，而且沒有明顯的毒性。

Cardaci 等研究發(fā)現(xiàn)，3-BP 可以通過抑制谷氨酰胺代謝發(fā)揮毒性作用，谷氨酰胺代謝是腫瘤細(xì)胞的另一個(gè)非線粒體性 ATP 能量來源。盡管谷氨酰胺可以替代腫瘤細(xì)胞的葡萄糖，但是在谷氨酰胺不存在的情況下，3-BP 在體外仍有很強(qiáng)的的細(xì)胞毒性。

2.4 丙酮酸激酶 M2(PKM2) 抑制

在糖酵解的倒數(shù)第二步由丙酮酸激酶 (pyruvate kinase) 催化完成，磷酸烯醇丙酮酸 (PEP) 轉(zhuǎn)化為丙酮酸。丙酮酸激酶有四個(gè)亞型：L、R、M1 和 M2，其中 M2 是腫瘤細(xì)胞丙酮酸激酶的主要亞型。有趣的是，相比其他亞型丙酮酸激酶，PKM2(丙酮酸激酶 M2)的活性很低，這會(huì)造成糖酵解上游中間產(chǎn)物的積累。

這些中間產(chǎn)物可以經(jīng)磷酸戊糖途徑轉(zhuǎn)化為核糖 -5- 磷酸等大分子合成的底物。盡管 PKM2 抑制會(huì)抑制腫瘤的發(fā)展，但是 PKM2 催化磷酸烯醇丙酮酸生成丙酮酸是 ATP 產(chǎn)生的關(guān)鍵步驟，是能量穩(wěn)態(tài)維持必不可少的。

圖 7. 丙酮酸激酶 M2(PKM2) 抑制劑

紫草素 (Shikonin)(圖 7.) 是一種具有抗腫瘤活性中藥萘醌衍生物。紫草素通過產(chǎn)生活性氧 (ROS) 抑制腫瘤細(xì)胞 PKM2 的表達(dá)，具體機(jī)制可能與 358 位胱氨酸殘基氧化相關(guān)。紫草素治療膀胱癌的研究已經(jīng)進(jìn)入臨床二期階段，但是迄今為止尚沒有數(shù)據(jù)報(bào)告。

因?yàn)橄啾日＝M織，在腫瘤細(xì)胞中 M2 亞型丙酮酸激酶更為常見，所以 PKM2 已經(jīng)成為藥物治療的潛在靶點(diǎn)?；?MTT 法的小分子藥物高通量篩選結(jié)果顯示，抑制率為 50% 分子的命中率約占 7%。盡管已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了 PKM2 抑制劑，但是它對(duì) M1 亞型丙酮酸激酶的選擇性不佳。

理論上，高效的 PKM2 抑制劑可以完全抑制糖酵解代謝和 ATP 產(chǎn)生。不過，這些選擇性不強(qiáng)的 PKM2 抑制劑可能對(duì)其他亞型的丙酮酸激酶有很好的靶向性，或者可以與其他細(xì)胞毒性藥物聯(lián)合使用。

紫草素及其類似物 (例如 alkannin 紫草紅) 是一種天然染料和食品添加劑，在中國中藥領(lǐng)域已經(jīng)使用了很多年。研究發(fā)現(xiàn)，紫草素和紫草紅均能有效抑制 PKM2，但對(duì) PKM1 或丙酮酸激酶 -L(PKL)沒有抑制作用，從而限制糖酵解和 ATP 的產(chǎn)生。這兩種分子藥物對(duì)人類皮膚癌細(xì)胞有化學(xué)預(yù)防作用。但是，目前在美國并沒有關(guān)于紫草素和紫草紅的臨床試驗(yàn)。

關(guān)于老藥新用有一個(gè)很好的例子，奧利司他 (orlistat) 是胃腸道脂肪酶和脂肪酸合成酶 (FASN) 抑制劑，主要用于減肥，然而研究發(fā)現(xiàn)奧利司他還具有抗腫瘤活性。最近研究發(fā)現(xiàn)，奧利司他可以抑制卵巢癌細(xì)胞(SKOV3)PKM2 的活性，這表明在卵巢癌治療領(lǐng)域有潛在的應(yīng)用價(jià)值。

3. 磷酸戊糖途徑

3.1 葡萄糖 -6- 磷酸脫氫酶抑制劑

葡萄糖 -6- 磷酸脫氫酶 (G6PD) 是腫瘤細(xì)胞內(nèi)主要的抗氧化酶，它可以維持谷胱甘肽 (GSH) 水平以免細(xì)胞遭受 ROS 損傷。谷胱甘肽活性池的再生情況視 NADPH 的還原力而定，腫瘤細(xì)胞需要保持很高的還原性谷胱甘肽水平以便保護(hù)細(xì)胞免受 ROS 的毒性作用。

圖 8. 葡萄糖 -6- 磷酸脫氫酶抑制劑

因此，葡萄糖 -6- 磷酸脫氫酶抑制可能會(huì)產(chǎn)生災(zāi)難性影響，ROS 水平失控，從而促進(jìn)細(xì)胞死亡。盡管早在 1960 年有報(bào)道稱類固醇可以抑制葡萄糖 -6- 磷酸脫氫酶，然而處于抗腫瘤研究中的葡萄糖 -6- 磷酸脫氫酶抑制劑的數(shù)量并不是很多。

到目前為止，大多數(shù)的葡萄糖 -6- 磷酸脫氫酶抑制劑主要是類固醇，包括內(nèi)源性脫氫表雄酮 (DHEA) 和兒茶素沒食子酸鹽 (catechin gallates)。如圖 8 所示，6- 氨基煙酰胺(6-aminonicotinamide) 和海藻天然產(chǎn)物溴苯酚 (bromophenols) 也是選擇性和可逆性的葡萄糖 -6- 磷酸脫氫酶抑制劑。

隨著葡萄糖 -6- 磷酸脫氫酶在抗腫瘤治療中的重要性日益升高，研究工作的重點(diǎn)已經(jīng)轉(zhuǎn)移到如何尋找更加有效的 DHEA 類似物上。腫瘤細(xì)胞的多藥耐藥性 (MDR) 形成與藥物外排泵的激活相關(guān)。

研究發(fā)現(xiàn)，多柔比星耐藥性結(jié)直腸癌細(xì)胞的藥物外排泵 MRP1 和 MRP2 表達(dá)水平上調(diào)與葡萄糖 -6- 磷酸脫氫酶活性增加、磷酸戊糖途徑水平升高和細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽水平升高相關(guān)。 這些數(shù)據(jù)表明，抑制葡萄糖 -6- 磷酸脫氫酶可以使腫瘤細(xì)胞的藥物外排泵失活，從而升高 HT-29DX 細(xì)胞對(duì)多柔比星的敏感性。

RRx-001 (如圖 8. 所示) 可以抑制組蛋白去乙酰化酶 (HDACs) 和 DNA 甲基轉(zhuǎn)移酶活性，是一類結(jié)構(gòu)新穎的抗腫瘤化合物，目前已經(jīng)進(jìn)入臨床實(shí)驗(yàn)一期階段。RRx-001 是一種親電體，可以與谷胱甘肽和脫氧血紅蛋白的親核硫醇基團(tuán)結(jié)合。

RRx-001 的抗腫瘤活性機(jī)制可能與腫瘤細(xì)胞中的活性氧和活性氮水平升高有關(guān) (reactive oxygen and nitrogen species，RONS)。半胱氨酸依賴性酶對(duì)氧化修飾 / 損傷特別敏感，它活性部位的半胱氨酸殘基是催化反應(yīng)所需的，因此可以通過活性氧調(diào)控實(shí)現(xiàn)對(duì)葡萄糖 -6- 磷酸脫氫酶(G6PD) 的抑制。

RRx-001 是一種強(qiáng)有力的和選擇性很高的腫瘤細(xì)胞葡萄糖 -6- 磷酸脫氫酶抑制劑，在 RRx-001 所產(chǎn)生的氧化迸發(fā)情況下腫瘤細(xì)胞敏感性更高。同樣，RRx-001 也可以通過活性氧抑制丙酮酸激酶 M2 的活性。

在一期臨床試驗(yàn)階段，25 位晚期轉(zhuǎn)移性腫瘤患者在接受 RRx-001 預(yù)處理后，病情顯著改善且沒有顯著的系統(tǒng)毒性，這表明 RRx-001 對(duì)腫瘤細(xì)胞的毒性更強(qiáng)。ATP 水平是反映化療耐藥性藥物的關(guān)鍵決定因素，研究發(fā)現(xiàn) RRx-001 可以增強(qiáng)后續(xù)化療的療效，其中包括 4 位結(jié)直腸癌患者和 1 位非小細(xì)胞肺癌患者。

這個(gè)研究結(jié)果可能與先前的假設(shè)“化療耐藥性是不可逆的”相悖，恢復(fù)敏感性 (resensitization) 可能是一種新的癌癥治療方法。

4. 谷氨酰胺代謝

4.1 谷氨酰胺轉(zhuǎn)運(yùn)體

腫瘤細(xì)胞對(duì)兩種營養(yǎng)物質(zhì)特別上癮，它們分別是葡萄糖和谷氨酰胺。谷氨酰胺是人體含量最豐富的循環(huán)性氨基酸，谷氨酰胺經(jīng)過代謝可以轉(zhuǎn)化為α- 酮戊二酸，α- 酮戊二酸是 Krebs 循環(huán)的中間產(chǎn)物。Krebs 循環(huán)不僅細(xì)胞提供 ATP，還為大分子合成提供前體物質(zhì)，例如為糖異生提供蘋果酸、為氧化磷酸化提供 NADH、為亞鐵血紅素合成提供琥珀酰 CoA。

其中，回補(bǔ)反應(yīng) (anapleurotic reactions) 是 Krebs 循環(huán)正常進(jìn)行所必需的。盡管正常細(xì)胞很少動(dòng)用谷氨酰胺進(jìn)行代謝，但是腫瘤卻可以將谷氨酰胺代謝相關(guān)的中間產(chǎn)物回補(bǔ)進(jìn)入 Krebs 循環(huán)。此外，谷氨酰胺還是還原性谷胱甘肽 (GSH) 的前體。

圖 9. 谷氨酰胺代謝抑制劑

它莫西芬 (Tamoxifen) 和雷洛昔芬 (Raloxifene)(如圖 9. 所示) 均可以通過抑制谷氨酰胺轉(zhuǎn)運(yùn)體 (ASCT2) 阻斷谷氨酰胺的細(xì)胞攝入，從而降低細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽水平，產(chǎn)生一定的細(xì)胞毒性。不過，通過添加外源性 N- 乙酰 -L- 半胱氨酸 (N-acetyl L-cysteine) 和雌二醇 (17 beta-estradiol) 可以升高細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽水平，這可以緩解上述兩種藥物的細(xì)胞毒性。

谷氨酰胺類似物阿西維辛 (acivicin) 和 6- 重氮 -5- 氧代 -L- 正亮氨酸 (DON) 可以抑制谷氨酰胺代謝，從而顯著抑制體內(nèi)外腫瘤細(xì)胞的。然而，由于它們的選擇性較低和毒性較大，目前尚未進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。

5. 自噬抑制

在營養(yǎng)物質(zhì)匱乏的條件下，腫瘤細(xì)胞動(dòng)用和調(diào)配一些生物大分子用于代謝反應(yīng)。自噬是一種維持 ATP 正常水平的自我補(bǔ)給方式，從而將能量消耗降到最低水平。

圖 10. 自噬抑制劑

臨床研究最徹底的自噬抑制劑是抗瘧疾化合物，即氯喹 (chloroquine，CQ) 和羥氯喹(hydroxychloroquine，HCQ)(如 10. 所示)，它們可以抑制溶酶體蛋白酶活性。像其他 ERMAs 一樣，氯喹可以恢復(fù) Her2- 陽性乳腺癌細(xì)胞對(duì)曲妥單抗的敏感性。

有趣的是，氯喹也是 P- 糖蛋白泵和多藥耐藥泵的底物，從而可以降低細(xì)胞內(nèi)的 ATP 水平 (見下文)。在 www. 網(wǎng)站上可以發(fā)現(xiàn)，氯喹和羥氯喹正在開展多種腫瘤自噬抑制相關(guān)的臨床實(shí)驗(yàn)。黃酮類物質(zhì)芹黃素 (apigenin) 可以選擇性地誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，還可以抑制 GLUT-1 的表達(dá)。

研究發(fā)現(xiàn)，芹黃素還可以誘導(dǎo)細(xì)胞自噬。有趣的是，相比芹黃素單獨(dú)處理，芹黃素和自噬抑制劑 3- 甲基腺嘌呤 (3-methyladenine) 聯(lián)合處理可以顯著提高腫瘤細(xì)胞凋亡水平，這表明芹黃素和自噬抑制劑聯(lián)合用藥可能是一種很有前途的抗腫瘤治療策略。

6. 加大細(xì)胞 ATP 消耗量

為了應(yīng)對(duì)放療和化療等環(huán)境“沖擊”等，腫瘤細(xì)胞必須按比例增加其 ATP 產(chǎn)生量，以滿足復(fù)雜表型變化的能量需求，但是這會(huì)大大降低其生存能力。例如，有些腫瘤會(huì)上調(diào)細(xì)胞膜藥物外排泵水平，在維拉帕米 (verapamil) 共同作用時(shí)卻會(huì)增加腫瘤細(xì)胞的 ATP 消耗量。

維拉帕米是 P- 糖蛋白泵的一種非化療藥物性底物，可以激活 ATP 酶活性，這會(huì)消耗大量的能量。當(dāng)濃度在毒性水平以下時(shí)，維拉帕米可以恢復(fù) P- 糖蛋白過量表達(dá)細(xì)胞的多藥耐藥泵表型。Gatenby 等認(rèn)為這種“減少供給和增加需求”的治療策略在理論上可以產(chǎn)生復(fù)敏效果，從而提高荷瘤小鼠的存活率。

7. 控制食源性能量

腫瘤患者控制食源性能量的基礎(chǔ)是降低葡萄糖攝入量，誘發(fā)產(chǎn)生一種酮癥狀態(tài) (ketotic state)。在能量限制或強(qiáng)烈體育運(yùn)動(dòng)的情況下，脂肪酸代謝會(huì)產(chǎn)生酮類物質(zhì) (ketones)，后者會(huì)轉(zhuǎn)化為乙酰 CoA 并進(jìn)入三羧酸循環(huán)和電子傳遞鏈。

正常細(xì)胞可以利用酮類物質(zhì)，但是腫瘤細(xì)胞由于氧化磷酸化功能障礙而不能利用酮類物質(zhì)。因此，控制食源性能量會(huì)將腫瘤置于進(jìn)退兩難的境地：(1) 糖酵解作用下降；(2) 饑餓的腫瘤組織又不能用酮體物質(zhì)替代葡萄糖。

Seyfried 等研究發(fā)現(xiàn)，小鼠原位移植瘤神經(jīng)膠質(zhì)瘤生長遲緩與體內(nèi)葡萄糖水平降低、酮體水平升高有關(guān)。Maurer 等研究發(fā)現(xiàn)，與良性神經(jīng)元細(xì)胞不同，葡萄糖依賴性神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞并不能利用酮類物質(zhì)β- 羥基丁酸 (β- hydroxybutyrate)。

到目前為止，還沒有開展一項(xiàng)關(guān)于食源性能量限制的隨機(jī)臨床試驗(yàn)。不過，有兩個(gè)案例報(bào)告卻給大家?guī)砹肆钊斯奈璧慕Y(jié)果。1995 年 Nebeling 等報(bào)道，接受長期生酮治療 (即飲食大量高脂肪食物) 晚期惡性星形細(xì)胞瘤兒童患者的無病進(jìn)展期為 12 個(gè)月。

Seyfried 等報(bào)道，在對(duì)一位 65 歲多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤女性患者進(jìn)行常規(guī)治療的同時(shí)，每天強(qiáng)制性進(jìn)食 600 卡路里的生酮食物 (ketogenic diet)。盡管在治療 2 個(gè)月后患者的體重減輕了 20%，但是在飲食治療結(jié)束后 10 周內(nèi)腫瘤沒有復(fù)發(fā)。盡管存在這些陽性的實(shí)驗(yàn)結(jié)果以及強(qiáng)大的理論基礎(chǔ)，但是目前缺乏標(biāo)準(zhǔn)化的治療方案。

考慮到惡病體質(zhì)腫瘤患者的體重降低情況，限制熱量飲食、低血糖飲食或生酮飲食療法似乎很難開展。然而，檢索臨床試驗(yàn)官方網(wǎng)站可以發(fā)現(xiàn)，一項(xiàng)名為“復(fù)發(fā)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者化療期間限制熱量飲食、生酮飲食和瞬態(tài)禁食 (ERGO2)”臨床隨機(jī)實(shí)驗(yàn)正在開展，至少 4 項(xiàng)涉及不同類型腫瘤患者生酮飲食研究正處于 1 期臨床階段。

在不久的將來，應(yīng)該有更多的數(shù)據(jù)可以證明這種食源性能量控制療法的有效性，或單獨(dú)使用，或與其他療法聯(lián)合進(jìn)行。

8. 成像應(yīng)用

有兩種生物標(biāo)記物可以標(biāo)示腫瘤的 ATP 產(chǎn)生情況，它們分別是 2-18F-2- 脫氧 -D- 葡萄糖 (2-[18F] fluoro-2-deoxy-d-glucose，F(xiàn)DG) 和 Tc 锝 - 甲氧基異丁基異睛(Tc-Sestamibi，Tc-MIBI)。PET 掃描早已成為惡性腫瘤腫瘤篩查的主要手段。

Tc-MIBI 是 P- 糖蛋白泵系統(tǒng) (P-gp) 和多藥耐藥性蛋白質(zhì) (MRP) 的底物，它不僅可以顯示藥物外排泵的工作狀態(tài)(Tc-MIBI 清除速率越快，藥物外排泵濃度水平越高，反之亦然)，還可以增加這些泵的 ATP 周轉(zhuǎn)速率，這使得治療和診斷變?yōu)榭赡堋＿@個(gè)診療策略與已經(jīng)進(jìn)入臨床二期階段，理論上，可以通過 PET 和 Tc-MIBI 交聯(lián)實(shí)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞 ATP 狀態(tài)的實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)。

9. 結(jié)論

不管是犯罪組織還是恐怖分子，它們都需要依賴資金支持來開展犯罪行為，資金來源正是執(zhí)法機(jī)關(guān)打擊和瓦解這些犯罪組織的切入點(diǎn)。同樣，ATP 和 NADH 作為細(xì)胞的能量和氧化還原通貨，在腫瘤發(fā)生、發(fā)展和侵襲轉(zhuǎn)移中起了重要作用，這正是腫瘤的致命弱點(diǎn)。

犯罪組織有能力進(jìn)行多元化投資，當(dāng)一個(gè)賬戶凍結(jié)時(shí)他們可以啟用其他賬戶的資金。和犯罪組織不同，腫瘤 ATP 的“生產(chǎn)商”糖酵解 / 谷氨酰胺代謝產(chǎn)能效率極低；此外，不適居留的缺氧和酸性微環(huán)境卻恰巧賦予腫瘤細(xì)胞化療耐藥性，還迫使它們提升糖酵解水平以彌補(bǔ)氧化磷酸化帶來的能量損失。

腫瘤似乎受到了能源“詛咒”，結(jié)果使得腫瘤代謝十分脆弱不堪。要想具有持久的獲得性耐藥性，就必須匹配相應(yīng)的供給和需求環(huán)境。一旦腫瘤細(xì)胞內(nèi)的 ATP 供給不足，產(chǎn)能效率低就變成了十足的致命點(diǎn)，這會(huì)進(jìn)一步加劇細(xì)胞內(nèi)的“饑餓”環(huán)境。

和其他疾病一樣，腫瘤治療也是基于個(gè)體基因突變差異進(jìn)行的。不過，在開展個(gè)體化治療時(shí)，我們不能忽略能量限制這個(gè)治療思路。按照目的論的思維方式，腫瘤細(xì)胞的存在理由是生存，這需要快速的大量的 ATP 供給以滿足細(xì)胞能量需求、生物合成需要、以及維護(hù)細(xì)胞內(nèi)的氧化還原狀態(tài)。

經(jīng)典的致瘤信號(hào)通路一般和代謝通路交聯(lián)，例如 PI3K/AKT 和 mTOR 通路，這直接或間接地促進(jìn)了生物合成和細(xì)胞增殖，最終產(chǎn)生了一個(gè)新概念：信號(hào)通路抑制和能量限制聯(lián)合治療策略。

微觀經(jīng)濟(jì)學(xué)認(rèn)為，如果特定資源的總需求超過供應(yīng)，短缺問題接踵而至，如果短缺是普遍性的和慢性的，那么連帶后果會(huì)在整個(gè)經(jīng)濟(jì)體系蔓延。同樣，如果細(xì)胞內(nèi)的 ATP 水平由于藥物作用或食物控制而短缺不足，所產(chǎn)生的能量壓力迫使腫瘤細(xì)胞將 ATP 重新分配到最需要的地方，例如生存。

這個(gè)重新分配會(huì)導(dǎo)致其他能量密集型的細(xì)胞活動(dòng)受阻，例如 ATP 驅(qū)動(dòng)型藥物外排泵或腫瘤抑制基因的表觀遺傳沉默。抑制這些能量密集型的細(xì)胞活動(dòng)，可以提升腫瘤細(xì)胞的化療和放療敏感性?；谶@個(gè)原因，也就是本文的主要論點(diǎn)，能量限制是在治療上是一種可行的策略，特別是當(dāng)與其他治療方式聯(lián)合開展時(shí)。

賦予先前那些耐藥性腫瘤細(xì)胞新的化療敏感性，這可能會(huì)給腫瘤治療帶來幾何形的變化，從線性連續(xù)療法到環(huán)線放療 / 化療重新介入的變化，這可能會(huì)顯著改善腫瘤患者的總體存活率，將癌癥變成一種普通的慢性病。

理想情況下，聯(lián)合治療和非重疊療法可能包括用藥物抑制糖酵解、磷酸戊糖途徑、谷氨酰胺代謝、自噬和非化療策略 (如維拉帕米，可以加劇能量密集型 MDR- 介導(dǎo) ATP 的周轉(zhuǎn))，上述多種策略均直接靶向于 ATP 產(chǎn)生，這樣將產(chǎn)生最佳且最有效的治療結(jié)果。

ATP 是支點(diǎn)，整個(gè)腫瘤“經(jīng)濟(jì)系統(tǒng)”圍繞這個(gè)支點(diǎn)運(yùn)轉(zhuǎn)?？鼓芰恐委煵呗宰鳛橐桓軛U，可能會(huì)撬動(dòng)腫瘤這個(gè)“經(jīng)濟(jì)系統(tǒng)”，歸一化如今的腫瘤治療策略。