【原】姿勢 | 能量干擾，腫瘤治療領(lǐng)域冉冉升起的新星？

解螺旋 2020-08-27

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作者：解螺旋.葉子

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腫瘤細(xì)胞的代謝功能不同于那些正常細(xì)胞，特征在于其不受控制的和快速增殖，無序的細(xì)胞分裂需要消耗大量的能量。考慮到能量供應(yīng)對于腫瘤細(xì)胞的重要性，人們對于細(xì)胞能量水平的分子干擾表現(xiàn)出了濃厚的興趣。在腫瘤細(xì)胞中高能量壓力的誘導(dǎo)下會使ATP大量損耗，其結(jié)果就是細(xì)胞死亡。

Otto Warburg首次觀察到腫瘤細(xì)胞消耗大量的葡萄糖來生成ATP，并且提出腫瘤細(xì)胞不具有功能線粒體也不能進行氧化磷酸化（OXPHOS），而只能靠糖酵解來為細(xì)胞提供ATP（甚至在有氧條件下）。但現(xiàn)在，新的觀察結(jié)果表明，大多數(shù)腫瘤細(xì)胞含有能夠高效代謝的線粒體。

要維持腫瘤細(xì)胞的高增殖率，它們就需要功能線粒體來提供ATP和中間代謝物，比如對于合成代謝反應(yīng)所需的檸檬酸和輔助因子。這種正常細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞在代謝上的差異會導(dǎo)致后者對于藥物更敏感，這也會打破能量的動態(tài)平衡。

目前研究多專注于3種有潛在價值的腫瘤細(xì)胞能量代謝干擾分子：（1）雙胍類（二甲雙胍和苯乙雙胍），用于II型糖尿病的治療；（2）2-脫氧葡萄糖，糖酵解的有效抑制劑；（3）阿卡地辛，也被稱為AICAR（5-氨基咪唑-4-甲酰胺核糖核苷酸的有效抑制劑），能量限制模擬劑。

這三種藥雖然已經(jīng)開始進行大量的臨床研究，但多是作為癌癥治療的輔助手段，原因在于：（1）對于晚期癌癥患者只用一種抗糖尿病藥或者葡萄糖類似物并不符合現(xiàn)在臨床試驗的倫理學(xué)要求。（2）在動物實驗中，代謝干擾物能顯著提高傳統(tǒng)治療（化療和放療）的抗腫瘤效果。（3）這些代謝藥物作為增敏劑使得腫瘤細(xì)胞變得更脆弱。這些原因都使得現(xiàn)在能量干擾療法在臨床上雖然有效但并不能獨挑腫瘤治療的大梁。

雙胍類：線粒體干擾

在家庭中最流行的抗糖尿病分子藥物就是二甲雙胍和苯乙雙胍。苯乙雙胍由于會產(chǎn)生乳酸性酸中毒，因此已經(jīng)從市場上撤回。二甲雙胍現(xiàn)在已經(jīng)是治療II型糖尿病的一線藥物。在幾十年的糖尿病治療中，其在肝臟、脂肪組織、骨骼肌和心肌中的機制已經(jīng)研究的非常透徹。葡萄糖降低作用主要是降低肝臟葡萄糖產(chǎn)量，增加胰島素敏感性和葡萄糖利用由肌肉和脂肪細(xì)胞的結(jié)果，能降低高胰島素血癥的發(fā)病，這些效應(yīng)大多數(shù)都是AMPK被二甲雙胍活化的結(jié)果。

調(diào)節(jié)AMPK/ mTORC1軸，降低癌癥發(fā)病率

二甲雙胍會引起AMPK對Thr172的磷酸化，然后腫瘤抑制劑LKB1也能響應(yīng)二甲雙胍來磷酸化AMPK。Evans等人第一次對870名糖尿病患者進行回顧性的流行病學(xué)研究證明二甲雙胍可以降低患癌率。隨后有許多回顧性的研究，大部分都是研究特定性癌癥（乳腺癌，結(jié)腸癌，胰腺癌和前列腺癌），并得出了同樣的結(jié)論。試驗的可喜成果使得二甲雙胍被用于多項腫瘤治療的臨床試驗中。

抑制腫瘤生長和靶向癌細(xì)胞代謝

二甲雙胍和苯乙雙胍對腫瘤細(xì)胞具有直接作用，可以抑制多種腫瘤細(xì)胞系的增殖。它們能在多種動物模型中抑制腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移形成；在細(xì)胞水平，根據(jù)不同癌癥細(xì)胞系，二甲雙胍通過下調(diào)細(xì)胞周期蛋白D1和自體吞噬來誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡或細(xì)胞周期停滯。然而，現(xiàn)在最引人注目的發(fā)現(xiàn)肯定是二甲雙胍對腫瘤細(xì)胞的能量代謝的影響。兩個獨立的隊列研究表明二甲雙胍抑制線粒體呼吸鏈的復(fù)合物1，還能進行靶向的氧化磷酸化。

作為能量破壞劑，二甲雙胍也能抑制前列腺癌中肝細(xì)胞和脂肪生成葡萄糖。腫瘤細(xì)胞增加了葡萄糖消耗和糖酵解導(dǎo)致乳酸產(chǎn)量的升高，而減少葡萄糖的氧化，促進谷氨酰胺代謝。這些研究表明，腫瘤細(xì)胞激活代償途徑來抵消二甲雙胍引起的代謝混亂。靶向這些的變化將改善雙胍類的效果和減少耐藥。

2-脫氧葡萄糖：糖酵解破壞者

2-脫氧葡萄糖（2-DG），一種己糖激酶（HK）的抑制劑，能阻止糖酵解的限速反應(yīng)，也能競爭性抑制葡萄糖攝取。由于多種代謝和生物效應(yīng)，靶向糖酵解在癌癥治療中是非常重要的。首先，抑制糖酵解降低了糖酵解生產(chǎn)的中間體；其次，它降低癌細(xì)胞的抗氧化防御系統(tǒng)；第三，它干擾了糖蛋白的代謝；最后，它誘導(dǎo)的能量壓力引起了ATP耗竭。

模擬劑：AICAR

AICAR是一種能夠直接激活A(yù)MPK的藥物，在細(xì)胞內(nèi)，AICAR通過腺苷激酶磷酸成5-氨基-4-咪唑甲酰胺核苷酸（ZMP），ZMP與AMP有著類似的作用。與雙胍類和2-DG不同，AICAR誘導(dǎo)AMPK的磷酸化和激活，卻不干擾細(xì)胞的能量狀態(tài)。AICAR作為AMPK的活化劑已經(jīng)使用了幾十年，現(xiàn)在有證據(jù)證明AICAR對于腫瘤細(xì)胞也有良好的效果。

大量研究表明在許多腫瘤細(xì)胞系中，AICAR會促進細(xì)胞周期停滯或凋亡。在某些情況下，AICAR的抗腫瘤作用獨立于AMPK，在慢性淋巴細(xì)胞性白血病中，即使AMPK的催化部分被刪除，AICAR也能誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。在某些癌癥中，AICAR對于AMPK和細(xì)胞凋亡的激活作用比雙胍類和2-DG要強得多。