【原】類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的作用

小藥說藥 2022-08-29 發(fā)布于浙江

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前言

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）是一種常見的自身免疫性疾病，可導(dǎo)致全身炎癥和侵蝕性關(guān)節(jié)破壞。RA患者的癥狀可能導(dǎo)致嚴(yán)重殘疾，生活質(zhì)量顯著降低。據(jù)統(tǒng)計，美國女性患RA的總體風(fēng)險為3.6%，美國男性為1.7%，全球患病率估計為0.46%。

雖然RA的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，涉及許多因素的相互作用，但調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）在疾病發(fā)展和進(jìn)展中的作用越來越受到關(guān)注。作為輔助性T細(xì)胞的一個特殊亞群，Treg在維持體內(nèi)平衡和自我耐受方面起著重要作用，防止自身免疫性疾病的發(fā)展。RA患者的Treg細(xì)胞以功能受損和表型改變?yōu)樘卣鳌Ｋ鼈冿@示出對Th17細(xì)胞的可塑性增加，抑制能力降低。除了Treg細(xì)胞的抑制功能外，它們的有效性還取決于它們遷移到炎癥組織中的能力。隨著越來越多的關(guān)于Treg細(xì)胞在自身免疫疾病方面作用機(jī)制理解的增加，靶向Treg治療自身免疫疾病顯示出良好的前景。

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎

RA臨床表現(xiàn)為雙側(cè)隱匿性多關(guān)節(jié)對稱性關(guān)節(jié)炎。患者在受影響的關(guān)節(jié)，主要是掌指關(guān)節(jié)、跖指關(guān)節(jié)和近端指間關(guān)節(jié)以及腕部出現(xiàn)疼痛和軟性滲出性腫脹。然而，RA不僅限于小關(guān)節(jié)，也會影響踝關(guān)節(jié)、膝關(guān)節(jié)、肘關(guān)節(jié)和肩關(guān)節(jié)。雖然關(guān)節(jié)受累是RA相關(guān)的典型表現(xiàn)，但治療不當(dāng)可能導(dǎo)致許多關(guān)節(jié)外表現(xiàn)，包括但不限于心血管疾病、間質(zhì)性肺病和肝功能障礙。

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎確切的發(fā)病機(jī)制不明，主流的觀點認(rèn)為是多因素機(jī)制。各種環(huán)境因素在RA易感性中起作用，吸煙被確定為與RA發(fā)展相關(guān)的最重要的環(huán)境風(fēng)險因素，其他因素包括維生素D缺乏以及職業(yè)性粉塵暴露等。此外，通過全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）和薈萃分析，發(fā)現(xiàn)RA易感性也與主要組織相容性復(fù)合體（MHC）遺傳變異相關(guān)。例如，已發(fā)現(xiàn)HLA-DRB1基因型與CD4+T細(xì)胞上CXCR4表達(dá)增加相關(guān)，這是一種參與細(xì)胞遷移的蛋白，導(dǎo)致持續(xù)的自身免疫和局部炎癥，從而增加RA發(fā)展的風(fēng)險。

目前，已有針對5個生物靶標(biāo)的治療方法獲得FDA批準(zhǔn)，用于治療RA患者的不同亞群。

調(diào)節(jié)性T細(xì)胞

CD4+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞是一種獨特的T細(xì)胞亞群，參與維持和調(diào)節(jié)自身耐受和穩(wěn)態(tài)。首次發(fā)現(xiàn)于1995年，Tregs占CD4+T細(xì)胞總數(shù)的5-10%，其特征是CD4、CD25、FOXP3和低水平CD127的共同表達(dá)。高水平的FOXP3和特異性去甲基化區(qū)域（TSDR）的去甲基化是Treg的顯著特征，TSDR是FOXP3基因中的一個保守區(qū)域。

Tregs分為胸腺來源的Tregs（tTregs）和外周來源的Tregs（pTregs）。在T細(xì)胞發(fā)育過程中，接受中間TCR信號的原始CD4+T細(xì)胞被驅(qū)動分化成Treg細(xì)胞，這種信號強(qiáng)度的大小差異決定原始T細(xì)胞分化為常規(guī)T細(xì)胞還是調(diào)節(jié)性T細(xì)胞。此外， FOXP3-的常規(guī)T細(xì)胞在接受對非自身抗原的反復(fù)刺激或暴露于IL-10和TGF-β時，也會轉(zhuǎn)變?yōu)門reg細(xì)胞。

Treg通過不同的機(jī)制抑制免疫系統(tǒng)，包括接觸依賴性機(jī)制，例如通過CTLA-4，以及非接觸依賴性機(jī)制，例如釋放細(xì)胞因子，如IL-35或IL-10。鑒于Tregs在預(yù)防自身免疫性疾病方面的作用，Tregs在促進(jìn)免疫耐受方面具有明顯的潛力和很好的應(yīng)用前景。

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中的Treg

隨著不斷擴(kuò)大的對調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的認(rèn)識，它們對類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的作用越來越重要。調(diào)節(jié)性T細(xì)胞具有免疫抑制作用，不僅在RA的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮關(guān)鍵作用，還可以為可能的治療方式提供有價值的見解。

盡管有爭議，但普遍共識是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞水平降低，這與Treg的一般抗炎作用一致。研究表明，與緩解期RA患者相比，活動期RA患者外周血中Treg的比例顯著降低，部分原因可能是由于活動性RA中通過滑膜炎癥過程產(chǎn)生的缺氧環(huán)境。有趣的是，已經(jīng)證明，缺氧和隨后誘導(dǎo)的缺氧誘導(dǎo)因子1α（HIF-1α）表達(dá)促進(jìn)了FoxP3轉(zhuǎn)錄的誘導(dǎo)，進(jìn)而促進(jìn)了Treg的生成。此外，發(fā)炎關(guān)節(jié)的CD4+CD25+T細(xì)胞表達(dá)高水平的CTLA-4、GITR、CD69和MHC II類分子，表明處于激活狀態(tài)。

研究表明，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的滑膜Treg功能有缺陷，不僅不能抑制其他CD4+T細(xì)胞和單核細(xì)胞產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子，如TNF-α和IFN-γ，也不能抑制T效應(yīng)細(xì)胞增殖。將CD4+CD25+T細(xì)胞過繼轉(zhuǎn)移到RA小鼠中顯示出疾病嚴(yán)重程度的降低，突出了Treg在控制關(guān)節(jié)異常炎癥反應(yīng)中的重要性。此外，RA癥狀的嚴(yán)重性以及高水平的類風(fēng)濕因子（RF）和抗CCP抗體與人類中較低數(shù)量的活化Treg有關(guān)。

RA中的Th17/Treg平衡

Treg和Th17細(xì)胞的相互作用在RA的發(fā)病機(jī)制中起著非常重要的作用。通過產(chǎn)生和分泌多種細(xì)胞因子，如IL-17A、IL-17F和IL-22，已證明Th17細(xì)胞可刺激滑膜成纖維細(xì)胞和巨噬細(xì)胞大量產(chǎn)生促炎介質(zhì)，如IL-1、IL-6、TNF-α和PGE2，從而惡化滑膜炎癥。此外，Th17細(xì)胞刺激滑膜基質(zhì)細(xì)胞和固有淋巴細(xì)胞分泌GM-CSF，從而引發(fā)和加劇關(guān)節(jié)炎癥。

許多研究表明，與健康對照相比，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的Th17/Treg比值偏向于Th17細(xì)胞。Szodoray等人跟蹤了患者從未分化結(jié)締組織?。?/span>UCTD）發(fā)展為最終系統(tǒng)性自身免疫?。?/span>SIAD）時的Th17/Treg比率。從健康對照到UCTD再到SIAD，Th17/Treg比率持續(xù)增加。Treg細(xì)胞和Th17細(xì)胞之間的平衡受到各種因素的影響，包括維生素A、糖酵解、鹽濃度和細(xì)胞因子等。

Th17/Treg比率已成為開發(fā)可能的治療方法的一個關(guān)注領(lǐng)域，不僅可以治療RA，還可以治療涉及Th17/Treg失調(diào)的一系列自身免疫疾病。某些影響Th17/Treg平衡的藥物已經(jīng)存在，例如IL-6受體抑制劑Tocilizumab。

VASP和GPSM2磷酸化水平影響Treg遷移

IL-6能夠降低T細(xì)胞遷移的重要調(diào)節(jié)因子-血管舒張劑激活磷蛋白（VASP）的磷酸化水平，因此能夠干擾Treg向炎癥部位的遷移，從而影響Treg的抑制作用。有趣的是，這種干擾是調(diào)節(jié)性T細(xì)胞獨有的，CD4+效應(yīng)T細(xì)胞遷移不受影響。這種效應(yīng)僅在RA患者中觀察到，而在健康對照組中沒有觀察到。

VASP作為Ena/VASP家族的一員，是一種細(xì)胞骨架效應(yīng)蛋白，參與協(xié)調(diào)單體肌動蛋白向肌動蛋白絲端的募集，在細(xì)胞遷移中發(fā)揮重要作用。與使用IL-6受體阻滯劑治療的RA患者相比，未治療RA患者的IL-6上調(diào)以及VASP磷酸化降低。此外，IL-6受體阻滯劑治療能夠增加RA患者外周血中Treg的頻率。VASP磷酸化也對基因組水平有影響，低p-VASP表達(dá)與整合素介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)、整合素結(jié)合、白細(xì)胞遷移、細(xì)胞基質(zhì)粘附、上皮細(xì)胞遷移、基質(zhì)粘附細(xì)胞的擴(kuò)散以及細(xì)胞增殖的調(diào)節(jié)相關(guān)。這些結(jié)果表明，由不同IL-6/IL-6R水平調(diào)節(jié)的VASP的磷酸化對RA患者的蛋白質(zhì)組學(xué)和基因組穩(wěn)態(tài)都具有重要意義，使其成為RA治療中一個有趣的靶點。

G蛋白信號調(diào)節(jié)蛋白2（GPSM2），也稱為LGN，參與G蛋白偶聯(lián)受體功能的調(diào)節(jié)。GPSM2與細(xì)胞分裂和細(xì)胞周期的調(diào)節(jié)以及正常聽力的發(fā)展密切相關(guān)。GPSM2突變已被證明會導(dǎo)致非綜合征性聽力損失和耳聾，同時發(fā)現(xiàn)惡性細(xì)胞的細(xì)胞遷移，表明GPSM2在異常細(xì)胞遷移中的作用。

最近，觀察到GPSM2通過改變Treg遷移參與RA的發(fā)病機(jī)制，這擴(kuò)大了對GPSM2功能的理解。研究表明，與健康對照組相比，來自RA患者的CD4+T細(xì)胞中GPSM2的磷酸化水平降低，在小鼠的自身免疫性關(guān)節(jié)炎模型中也顯著下調(diào)。有趣的是，用抗IL-6R抗體治療可恢復(fù)RA患者CD4+T細(xì)胞中GPSM2的磷酸化水平。

小結(jié)

調(diào)節(jié)性T細(xì)胞在自身免疫性疾病相關(guān)的研究中引起了越來越多的關(guān)注，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎也不例外。Treg具有免疫抑制特性，在RA的發(fā)病機(jī)制和發(fā)現(xiàn)可能的治療靶點方面具有重要意義。

許多趨化因子和細(xì)胞因子都影響調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，與RA的發(fā)生和發(fā)展有關(guān)。這些包括促炎細(xì)胞因子，如IL-6、IL-17、IL-1和TNF-α，以及抗炎細(xì)胞因子，例如IL-4和TGF-β。趨化因子如CXCL5和CCL2等與也調(diào)節(jié)性T細(xì)胞相關(guān)，與RA疾病活動密切相關(guān)。此外，RA的特征是調(diào)節(jié)性T細(xì)胞遷移到炎癥部位的能力改變，部分原因是由于翻譯后修飾和磷酸化狀態(tài)改變導(dǎo)致GPSM2和VASP活性缺乏。

其中許多靶向細(xì)胞因子及其受體的單克隆抗體，如Infliximab、Adalimumab，Tocilizumab等以及用于治療RA。隨著我們對類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的理解不斷增長，未來治療的潛在靶點也將不斷增長。這種不斷增長的理解也許有一天能夠幫助我們在需要治療之前就可以預(yù)防RA的發(fā)作。

參考文獻(xiàn)：

1.Migration and homeostasis of regulatory T cells in rheumatoid arthritis. Front Immunol.2022; 13: 947636.