類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的研究進(jìn)展

【摘要】通過查閱新近的醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)，進(jìn)一步探討類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）發(fā)病機(jī)理、臨床分型以及目前的治療現(xiàn)狀。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為脾胃虛弱、氣血虧虛、痰濁內(nèi)生，進(jìn)而導(dǎo)致痰瘀互結(jié)、脈絡(luò)阻滯是該病的重要病機(jī)。根據(jù)病機(jī)特點(diǎn)主要分為風(fēng)寒濕阻型、風(fēng)濕熱郁型、痰瘀互結(jié)型、腎虛寒凝型、肝腎陰虛型、氣血虧虛型?，F(xiàn)階段生物制劑治療RA已取得了突破性的進(jìn)展，以細(xì)胞因子為靶點(diǎn)的生物治療為廣大RA患者開辟了一條充滿希望的新途徑，但是仍然存在諸多不足之處，如感染風(fēng)險(xiǎn)、價(jià)格昂貴等。而相對于現(xiàn)代醫(yī)學(xué)，中醫(yī)藥對RA的治療積累了大量的經(jīng)驗(yàn)，療效可靠，毒副作用低，是目前國內(nèi)治療RA的最受注目和歡迎的治療手段之一。

【關(guān)鍵詞】關(guān)節(jié)炎；類風(fēng)濕性，中醫(yī)病機(jī)；關(guān)節(jié)炎；類風(fēng)濕性，關(guān)節(jié)炎；類風(fēng)濕性，病因?qū)W；復(fù)方，治療應(yīng)用

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RheumatoidArthrits，RA)是以關(guān)節(jié)滑膜慢性炎癥為主的自身免疫性疾病，引起關(guān)節(jié)腫痛，繼而導(dǎo)致軟骨破壞，關(guān)節(jié)間隙變窄，晚期關(guān)節(jié)畸形，最終出現(xiàn)不同程度的殘疾。根據(jù)統(tǒng)計(jì)表明RA在全世界均有發(fā)病，平均發(fā)病率為1%，而我國患病率為0.3%～0.4%，若未及時(shí)診治，70%患者2年后可致殘，平均壽命縮短10～15年。在臨床上為了致力于防止和減緩關(guān)節(jié)的破壞和改善患者的長期狀況，在過去的幾十年里都是趨向于應(yīng)用改善疾病的抗風(fēng)濕藥物（disease-modifyinganti-rheumaticdrugsDMARDs）［1～4］，在過去的十幾年來，臨床上一直應(yīng)用抗風(fēng)濕病藥物(DMARDs)，得到了很好的療效，但是，眾多應(yīng)用DMARDs的患者幾年后常常會出現(xiàn)明顯的毒副作用以及逐漸失去臨床療效，結(jié)果多數(shù)患者的病情不能得到長期有效的控制［5～7］，因此合理用藥，在疾病的早期控制病情的發(fā)展和轉(zhuǎn)歸，已成為國內(nèi)外研究的熱點(diǎn)?，F(xiàn)筆者就目前RA的研究現(xiàn)狀概述如下。

1.中醫(yī)藥對RA病因病機(jī)的認(rèn)識

1.1氣血不足，營衛(wèi)失調(diào)《內(nèi)經(jīng)》在論述痹證的發(fā)病機(jī)制時(shí)指出:“血?dú)饨陨?，感于寒濕，則善痹骨痛”；“血?dú)饨陨?，…善痿厥足痹”。東漢末年，著名醫(yī)學(xué)家張仲景首次以“歷節(jié)病”命名RA，指出歷節(jié)病是一種特殊的頑固性痹證，其血虛歷節(jié)的病機(jī)、證候是“少陰脈浮而弱，弱則血不足，浮則為風(fēng)，風(fēng)血相搏，即疼痛如掣?！边@些皆說明氣血不足、體質(zhì)虛弱致肉不堅(jiān)而病痹［8］。從病因上看，風(fēng)寒濕熱之邪只是本病發(fā)生的外部條件或因素。而氣血不足、營衛(wèi)失調(diào)才是本病的重要內(nèi)部原因或根本因素，從臨床表現(xiàn)上看，本病中晚期除四肢小關(guān)節(jié)疼痛腫脹、關(guān)節(jié)腫大變形、骨質(zhì)改變以外，常伴有關(guān)節(jié)肌肉疼痛無力、少氣乏力、心悸、頭暈、面黃少華等氣血虧虛的證候表現(xiàn)，所以氣血不足、營衛(wèi)不和既是本病的重要內(nèi)因，也是病情發(fā)展變化的主要機(jī)制。

1.2脾胃虛弱，濕濁內(nèi)生中醫(yī)學(xué)認(rèn)為脾胃虛弱，飲食失調(diào)，起居失常，可致氣血不足，衛(wèi)外不能；或痰濕內(nèi)生，濕濁為患，復(fù)感外邪而致痹。如《素問?四時(shí)刺逆從論》說:“太陽有余，病肉痹、寒中?！泵鞔t(yī)家汪蘊(yùn)谷在《雜癥會心錄?痹證》中強(qiáng)調(diào)培補(bǔ)脾土的重要性:“況痹者閉也，乃脈絡(luò)澀而少宣通之機(jī)，氣血凝而少流動之勢，治法非投壯水益陰則補(bǔ)氣生陽；非急急于求肝腎，則拳拳于培補(bǔ)脾土，斯病退而根本不搖也。倘泥于三氣雜至，為必不可留之邪，而日從事于攻伐，則體實(shí)者安，而體虛者危矣。”本病臨床上除一般的關(guān)節(jié)局部癥狀如關(guān)節(jié)腫脹、疼痛以外，還有四肢乏力，肌肉消瘦，甚則肢體萎弱不用，胃脘痞滿，食少納呆，大便溏泄，舌質(zhì)淡，苔膩等。濕為陰邪，其性粘滯、重著，不但單獨(dú)作祟，而且極易與其他外邪如風(fēng)、寒、熱邪合而為病，使本病臨床表現(xiàn)紛紜復(fù)雜，纏綿難愈，故脾胃虛弱、氣血虧虛、痰濁內(nèi)生是本病的重要病機(jī)。

1.3痰瘀互結(jié)，脈絡(luò)阻滯痹，是閉阻不通之意當(dāng)人體臟腑或肌表經(jīng)絡(luò)受外邪侵襲，氣血痹阻不能暢通，機(jī)能障礙而發(fā)病，說明風(fēng)寒濕熱侵入血脈中，隨血脈流竄，阻礙津液氣血的運(yùn)行，經(jīng)脈瘀阻。王清任在《醫(yī)林改錯(cuò)》中認(rèn)為“…總逐風(fēng)寒去濕熱，已凝之血，多不能活…用身痛逐瘀湯。”葉天士在《臨證指南醫(yī)案》中指出“久病入絡(luò)”說:“風(fēng)寒濕三氣合而為痹，經(jīng)年累月，外邪留著，氣血俱傷其他為敗瘀凝痰，混處經(jīng)絡(luò)，經(jīng)用蟲類搜剔，以動藥使血無凝著，氣可宣通”。瘀血與痰濁既是機(jī)體在病邪作用下的病理產(chǎn)物，又是機(jī)體進(jìn)一步病變的因素。本病日久痰濁與瘀血互結(jié)，以致病情纏綿難愈，關(guān)節(jié)腫大變形僵硬，皮下結(jié)節(jié)，肢體麻木，病處固定而拒按，日輕夜重，局部腫脹或有硬結(jié)、瘀斑，面色黧黑，肌膚甲錯(cuò)或干燥無光澤，口干不欲飲，舌質(zhì)紫暗或有瘀斑，舌下靜脈迂曲、延長、脈細(xì)澀等，現(xiàn)代中醫(yī)專家從以上病機(jī)出發(fā)對類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎進(jìn)行了綜合治療并取得良效。

2.中醫(yī)藥對RA動物模型干預(yù)治療

周學(xué)平等用舒關(guān)溫經(jīng)沖劑和舒關(guān)通絡(luò)沖劑治療大鼠佐劑性關(guān)節(jié)炎(AA)，研究證明兩沖劑不但能明顯降低IgG、IgA水平，而且能明顯減少炎癥介質(zhì)PGE2的含量，抑制IL-1異常產(chǎn)生。張文怡等采用大鼠AA的病理模型來探討祛風(fēng)濕方劑抗風(fēng)濕作用的機(jī)制，結(jié)果AA大鼠腹腔巨噬細(xì)胞釋放升高的H2O2、IL-1水平顯著降低，作用強(qiáng)度與強(qiáng)的松相近。郝鈺等研究發(fā)現(xiàn)二妙散加味(黃柏、蒼術(shù)、牛膝、秦艽)能使AA大鼠致炎側(cè)和非致炎側(cè)踝關(guān)節(jié)及足爪組織中的PGE含量與血清中總補(bǔ)體含量明顯降低。王旭丹等研究認(rèn)為痹痛康能顯著抑制小鼠腹腔巨噬細(xì)胞分泌TNF-α、IL-1。

胡氏等以RA臨床常見的寒濕阻絡(luò)證和濕熱阻絡(luò)證為研究對象，觀察了3種可溶性細(xì)胞因子受體(sCKR)，即可溶性白細(xì)胞介素2、6受體(sIL-2R、sIL-6R)，可溶性腫瘤壞死因子受體1(sTNFR1)水平的變化，結(jié)果RA患者3種sCKR均明顯高于健康人，且經(jīng)治療后均顯著下降。何東儀等用中藥復(fù)方問荊合劑進(jìn)行了動物實(shí)驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)問荊合劑對Ⅱ型膠原誘導(dǎo)的大鼠關(guān)節(jié)炎具有一定抑制作用，可通過抑制關(guān)節(jié)滑膜分泌的炎性細(xì)胞因子TNF-α、IL-β的水平，從而減輕關(guān)節(jié)滑膜的炎癥。張國恩等用中藥復(fù)方痹康飲合劑進(jìn)行的動物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，痹康飲合劑治療可以降低佐劑性關(guān)節(jié)炎大鼠血清中異常增高的IL-1β、TNF-α濃度，從而抑制或控制類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎病情發(fā)展。

3.中醫(yī)藥臨床治療

3.1辨證分型論治目前對RA的辨證分型主要依照《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》中“痹”的證候分型進(jìn)行，共分6型，即風(fēng)寒濕阻型、風(fēng)濕熱郁型、痰瘀互結(jié)型、腎虛寒凝型、肝腎陰虛型、氣血虧虛型，但各地醫(yī)家根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)對該病的辨證分型又各有特色。比如，商憲敏等提出本病常見證候亦有6型，其中不同的有寒熱錯(cuò)雜型、脾腎兩虛型。具體治法：風(fēng)寒濕痹型，治宜祛風(fēng)散寒、除濕通絡(luò)，方用麻黃附子細(xì)辛湯合桂枝湯加減；風(fēng)濕熱痹型，治宜清熱祛風(fēng)、利濕通絡(luò)，方用白虎湯合宣痹湯加減；寒熱錯(cuò)雜型，治宜祛寒清熱、散風(fēng)除濕、通經(jīng)活絡(luò)，方用桂枝芍藥知母湯加減；痰瘀凝滯型，治宜活血祛瘀、化痰通絡(luò)，方用身痛逐瘀湯合二陳湯加減；肝腎虧損型，治宜補(bǔ)益肝腎、強(qiáng)壯筋骨，佐以祛風(fēng)散寒、除濕通絡(luò)，方用右歸丸合獨(dú)活寄生湯加減；脾腎兩虛型，治宜補(bǔ)脾益腎、強(qiáng)身壯骨，佐以散風(fēng)化濕、溫經(jīng)通絡(luò)，方用十全大補(bǔ)湯合薏苡仁湯加減。

3.2臨床分期治療汪紅將RA分初期、中期和晚期3個(gè)階段，并對中晚期RA44例以陰陽論治：陽虛寒凝，痰瘀互結(jié)證，用除痹溫經(jīng)湯加減；陰虛熱郁、痰瘀互結(jié)證，用除痹清絡(luò)湯加減。劉孟淵亦認(rèn)為在治療RA時(shí)要臨床分期結(jié)合中醫(yī)辨證論治，活動期分為風(fēng)濕熱型與風(fēng)寒濕型。風(fēng)濕熱型治宜清熱通絡(luò)、祛風(fēng)除濕，以四妙散加味治療；風(fēng)寒濕型治宜祛風(fēng)散寒、除濕通絡(luò)，以蠲痹湯加味治療。穩(wěn)定期分3型：痰瘀阻絡(luò)型，治以活血祛瘀、化痰通絡(luò)之法，方用桃紅四物湯合二陳湯加減；氣血虧虛、經(jīng)脈痹阻型，治以補(bǔ)益肝腎、宣痹通絡(luò)之法，以大補(bǔ)陰丸治療；腎陽虛衰、經(jīng)脈痹阻型，治以溫補(bǔ)腎陽、宣痹通絡(luò)之法。無論是辨證分型論治，還是臨床分期治療，中醫(yī)藥對RA的治療積累了大量的經(jīng)驗(yàn)，療效可靠，毒副作用低，是目前國內(nèi)治療RA的最受注目和歡迎的手段之一。

4.現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對RA的研究

4.1RA相關(guān)的細(xì)胞因子研究表明，IL-1是破壞關(guān)節(jié)軟骨的最重要的細(xì)胞因子之一。它能促進(jìn)滑膜細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的增殖和分化，促進(jìn)滑膜細(xì)胞和軟骨細(xì)胞合成并釋放前列腺素E2(PGE2)和膠原酶。PGE2和膠原酶引發(fā)滑膜炎癥反應(yīng)、軟骨基質(zhì)的崩解，而局部免疫復(fù)合物、游離的膠原等分解產(chǎn)物刺激IL-1的合成，這樣形成一個(gè)惡性循環(huán)。另外，IL-1能刺激滑膜細(xì)胞和軟骨細(xì)胞合成過量的金屬蛋白酶，包括膠原酶和基質(zhì)溶素，后者(又稱蛋白多糖酶)能溶解破壞軟骨基質(zhì)。IL-1還能作用滑膜細(xì)胞和軟骨細(xì)胞釋放磷脂酶A2，而磷脂酶A2能抑制蛋白多糖前體物質(zhì)氨基多糖的合成，抑制各種生長因子對軟骨細(xì)胞的促有絲分裂作用。此外，IL-1還可誘導(dǎo)IL-2和IL-6產(chǎn)生，在某些病理狀況下，IL-1可與IL-2或TNF-α發(fā)生協(xié)同性生物學(xué)效應(yīng)。

TNF-α與IL-1一樣，均是RA發(fā)病機(jī)理中居中心地位的促炎癥性細(xì)胞因子，參與RA的發(fā)生發(fā)展過程。TNF-α誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)黏附分子(如ICAM-1)，促進(jìn)白細(xì)胞和血管內(nèi)皮黏附滲透導(dǎo)致局部的炎癥。在體外，TNF-α刺激滑膜纖維母細(xì)胞和軟骨細(xì)胞產(chǎn)生PGE2和膠原酶，促進(jìn)骨質(zhì)破壞和骨的吸收及纖維母細(xì)胞增生，抑制骨膠原的合成；TNF-α也能促進(jìn)軟骨細(xì)胞分泌纖維蛋白溶酶激活劑，使纖維蛋白溶酶原變成纖維蛋白溶酶而加快關(guān)節(jié)炎的損傷過程。TNF-α增加滑膜及內(nèi)皮細(xì)胞成纖維細(xì)胞生長因子的釋放而促進(jìn)血管翳的形成；TNF-α還可促使滑膜細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、纖維母細(xì)胞和軟骨細(xì)胞產(chǎn)生IL-1、IL-8及TNF-α本身而加重組織損傷。IL-6與RAIL-6又稱B細(xì)胞分化因子，具有多種生物學(xué)活性。IL-1和TNF-α都能誘導(dǎo)IL-6的合成和分泌，與IL-1和TNF-α一樣，IL-6也是RA關(guān)節(jié)炎癥中主要的炎癥介質(zhì)。在RA中，IL-6的致病作用與IL-1和TNF-α不同，它不能直接刺激滑膜母細(xì)胞和軟骨細(xì)胞產(chǎn)生PGE2和膠原酶，而是增強(qiáng)了IL-1和TNF-α的效應(yīng)，并且誘導(dǎo)其他細(xì)胞因子如IL-1、IL-2、TNF的產(chǎn)生并發(fā)揮致病作用。IL-6誘導(dǎo)肝細(xì)胞合成多種急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，如α1酸性糖蛋白、α2原球蛋白、SAA、SAP、C3及B因子等，與IL-1一樣抑制肝細(xì)胞合成白蛋白。另外，IL-6還能促進(jìn)B細(xì)胞產(chǎn)生免疫球蛋白IgG、IgM及合成類風(fēng)濕因子(RF)。

4.2細(xì)胞因子與RA生物治療在臨床實(shí)踐中我們發(fā)現(xiàn)傳統(tǒng)的控制RA患者病情發(fā)展的藥物，如甲氨蝶呤、柳氮磺胺吡啶等，療效并不令人滿意，并且一些應(yīng)用此類藥物的患者雖然臨床癥狀已經(jīng)緩解，但潛在的滑膜炎癥仍然存在，關(guān)節(jié)破壞仍在進(jìn)展。因此學(xué)者們努力尋找新的治療方法，試圖從發(fā)病機(jī)制上找出治療RA的新突破。近年研制出針對特定細(xì)胞因子的生物制劑，使人們看到了治療RA的新希望。在治療RA的生物制劑中，臨床上研究最多的就是腫瘤壞死因子-α(TNF-α)的拮抗劑。TNF-α是活動期RA滑膜及血液中重要的細(xì)胞因子之一，主要由滑膜巨噬細(xì)胞產(chǎn)生。

它能刺激滑膜成纖維細(xì)胞增生，分泌IL-6、粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)、趨化因子以及基質(zhì)金屬蛋白酶和前列腺素等效應(yīng)分子，在RA的發(fā)病中起著極其重要的作用。TNF-α拮抗劑的作用是特異性地拮抗TNF-α，抑制RA的病情進(jìn)展。目前已批準(zhǔn)上市的TNF-α拮抗劑主要有依那西普(etanercept)、英夫利西單抗(infliximab)和阿達(dá)木單抗(adalimumab)。此外致炎細(xì)胞因子中，特別是IL-1，在RA的發(fā)病機(jī)制中也起著重要作用。IL-1能加速關(guān)節(jié)炎癥和退化變性，白細(xì)胞介素-1受體拮抗劑(IL-1Ra)是IL-1生物學(xué)作用的天然抑制劑。RA滑膜細(xì)胞產(chǎn)生的促炎因子通過激活受體介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)途徑觸發(fā)疾病相關(guān)通道，誘導(dǎo)致病介質(zhì)產(chǎn)生。將IL-1Ra治療基因轉(zhuǎn)移到關(guān)節(jié)炎動物模型的滑膜細(xì)胞是一個(gè)緩解病情的方法。IL-1受體拮抗劑能與IL-1競爭其受體，通過關(guān)節(jié)內(nèi)轉(zhuǎn)移IL-1RacDNA來改善RA病情，已進(jìn)行了I期臨床試驗(yàn)。臨床發(fā)現(xiàn)IL-1受體拮抗劑用藥7d后RA患者的壓痛關(guān)節(jié)數(shù)就明顯減少，血清學(xué)異常也有改善，且療效可持續(xù)3周以上，無明顯毒性作用和嚴(yán)重的副反應(yīng)。

5.討論

現(xiàn)階段，對RA的研究已經(jīng)深入到細(xì)胞水平、分子水平，乃至基因水平，尤其是生物制劑治療RA已取得了突破性的進(jìn)展，以細(xì)胞因子為靶點(diǎn)的生物治療將會為廣大RA患者開辟一條充滿希望的新途徑。但由于RA病因極其復(fù)雜，到目前為止醫(yī)學(xué)界仍沒有攻克RA這一世界性難題。雖然目前各種生物制劑開始應(yīng)用于臨床，但是，隨著臨床應(yīng)用研究的深入，近來有越來越多的文獻(xiàn)報(bào)告生物制劑的長期使用有可能導(dǎo)致嚴(yán)重的感染或活化隱性結(jié)核（latentTB）［35～43］。而且其治療代價(jià)昂貴，1年約需1萬美元，即便是美國也只有10%的RA患者接受生物制劑治療，因此，生物制劑的應(yīng)用一般只限于難治性RA(refractoryrheumatoidarthritisRRA)。RA是一種致殘性較高的疾病，并可嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，中醫(yī)藥治療本病具有獨(dú)特優(yōu)勢.

近幾年隨著RA發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展，中醫(yī)藥研究從單純的療效及抗炎、鎮(zhèn)痛研究方面取得了很大進(jìn)展。但同時(shí)我們應(yīng)注意到，目前臨床治療RA各家報(bào)道的有效率較高，但是缺乏相對明確的藥理、毒理學(xué)研究，到底中醫(yī)藥治療RA是偏于抗炎作用還是免疫作用，缺乏明確闡述，抗炎是針對何種炎癥，免疫抑制又是針對免疫的哪些病理環(huán)節(jié)，對其作用機(jī)理缺乏進(jìn)一步研究。且診療標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一，可比性、重復(fù)性不強(qiáng)，多為簡單的臨床療效觀察，缺乏深入的具有前瞻性的對比性研究。雖然實(shí)驗(yàn)研究較深入，但造模方法和其判斷標(biāo)準(zhǔn)各家不一，影響了可比性。如能在臨床實(shí)踐上加大樣本綜合研究，尤其是對中醫(yī)藥復(fù)方療效機(jī)理的研究，可促進(jìn)中醫(yī)藥在治療RA方面取得更大進(jìn)展，相信經(jīng)過一定時(shí)間的探索和研究傳統(tǒng)中醫(yī)藥在RA領(lǐng)域里仍發(fā)揮其獨(dú)特的優(yōu)勢。

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