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乳腺病理診斷過程中的難點與陷阱之二——乳腺小葉腫瘤及乳頭狀病變 乳腺小葉腫瘤（Lobular neoplasia， LN，包括不典型小葉增生（ALH）和小葉原位癌（LCIS））目前被認(rèn)為是一類良性疾病，但實際上它們對應(yīng)著不同程度增加的乳腺癌風(fēng)險，而小葉原位癌的某些亞型（多形性、和旺熾型）卻又被視為癌前病變建議進(jìn)行手術(shù)處理。乳腺乳頭狀腫瘤的類型較多，是否保留肌上皮不再被視為腫瘤浸潤與否的參考指標(biāo)。這些與常規(guī)認(rèn)識相悖的觀點不可避免對日常診斷帶來很多的挑戰(zhàn)與困惑。本期由首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院病理科張紅凱主任醫(yī)師為我們分享了觀點。 乳腺小葉腫瘤：是指累及乳腺終末導(dǎo)管小葉單位的腫瘤細(xì)胞形態(tài)單一、細(xì)胞間粘附性較差、細(xì)胞核圓形、核仁不明顯、染色質(zhì)均勻、細(xì)胞質(zhì)較少。根據(jù)累計范圍的大小不同，將其診斷為ALH與LCIS，二者之間唯一的差別累及的范圍不同：LCIS是指腫瘤細(xì)胞累及一個TDLU單位中50%以上的腺泡；而ALH則小于一半的小葉腺泡受累。腫瘤細(xì)胞形態(tài)較一致（細(xì)胞胞漿較少、核仁不明顯，大小為1-1.5倍淋巴細(xì)胞者稱為A型細(xì)胞；胞漿較多、核仁較為明顯、大小為淋巴細(xì)胞大小的2倍者稱為B型細(xì)胞）稱為“經(jīng)典型小葉原位癌”、腫瘤細(xì)胞大小不一者稱為“多形性小葉原位癌”（腫瘤細(xì)胞常常有4倍及以上的淋巴細(xì)胞大小或與高級別導(dǎo)管內(nèi)癌細(xì)胞大小類似，伴或不伴有大汗腺分化）；伴有顯著腺泡擴(kuò)大者（腺泡內(nèi)細(xì)胞有40-50個或增生擴(kuò)大的腺泡之間間質(zhì)極少）稱為“旺熾型小葉原位癌”。免疫組化E-鈣粘蛋白（CDH1）完全缺失是乳腺小葉腫瘤的標(biāo)志（圖1）。
圖1：A：經(jīng)典型小葉原位癌，腺泡受累擴(kuò)大（與周圍正常小葉相比擴(kuò)大或腺泡內(nèi)增生的細(xì)胞>=8個腫瘤細(xì)胞），并伴有導(dǎo)管的派杰樣累及，B：顯示E-cadherin染色缺失；C：多形性LCIS,表現(xiàn)為細(xì)胞增大突出，D：顯示E-鈣粘蛋白丟失；E：中級別DCIS，F(xiàn)：顯示E-鈣粘蛋白包膜陽性染色;G：旺熾型小葉原位癌,擴(kuò)張腺泡間間質(zhì)消失/極少；H：旺熾型小葉原位癌,伴有粉刺針壞死 圖片來源：Expert Rev Anticancer Ther.2020;20(3):205-219 乳頭狀腫瘤：是指一類表面被覆不同性質(zhì)上皮（良性、不典型、惡性，伴或不伴有肌上皮細(xì)胞）與其下纖維血管軸心的間質(zhì)組織一起呈指狀，即乳頭狀突起的一類腫瘤。通常包括導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤、導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤伴DCIS、乳頭狀DCIS、包裹性乳頭狀癌、實性乳頭狀癌、浸潤性乳頭狀癌；除乳頭狀瘤及浸潤性乳頭狀癌外，其余乳頭狀腫瘤如果不伴有浸潤灶，均為原位癌，盡管包裹性乳頭狀癌及實性乳腺癌巢周圍常常缺乏肌上皮細(xì)胞的表達(dá)。極性翻轉(zhuǎn)的高細(xì)胞癌雖有乳頭狀結(jié)構(gòu)，卻在2019版WHO分類放在少見“涎腺來源腫瘤”中敘述。 ①導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤：可發(fā)生于中央導(dǎo)管內(nèi)或外周導(dǎo)管內(nèi)，可單發(fā)也可多發(fā)；乳頭被覆雙層上皮，常伴有導(dǎo)管上皮增生，也可見大汗腺化生或鱗狀上皮化生；穿刺后可發(fā)生出血或梗死；顯著的硬化或纖維化甚至可掩蓋乳頭狀結(jié)構(gòu)。②導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤伴DCIS：當(dāng)單形性導(dǎo)管上皮增生范圍大于3 mm或超過乳頭狀瘤面積的30%時建議將其診斷為乳頭狀瘤伴有DCIS，小于3mm時稱為乳頭狀瘤伴ADH。高分子量角蛋白（CK14或CK5/6）的缺失有助于不典型增生/原位癌的診斷。增生細(xì)胞為高級別時，直接稱之為原位癌；增生的細(xì)胞也可以是小葉性腫瘤細(xì)胞。③乳頭狀DCIS表現(xiàn)為擴(kuò)張膨脹的導(dǎo)管內(nèi)充滿乳頭狀的原位癌細(xì)胞，局部可呈實性或篩狀，導(dǎo)管周圍有肌上皮細(xì)胞被覆；與乳頭狀瘤伴DCIS的鑒別在于后者至少有部分區(qū)域存在可識別的良性乳頭狀瘤結(jié)構(gòu)。④包裹性乳頭狀癌具有厚的纖維包膜（即擴(kuò)張的導(dǎo)管壁），可呈結(jié)節(jié)狀腫塊樣生長，增生的腫瘤細(xì)胞核常為中低核級，其導(dǎo)管周圍及乳頭內(nèi)常缺乏肌上皮；ICD-O編碼為8504/2；但對于有高級別腫瘤細(xì)胞核或具有高增殖指數(shù)或ER/PR/HER2三陰性表達(dá)或HER2高表達(dá)的包裹性乳頭狀癌，應(yīng)視為浸潤癌進(jìn)行處理。⑤ 實性乳頭狀癌內(nèi)的癌細(xì)胞常呈實性增生，腫瘤細(xì)胞呈結(jié)節(jié)狀生長，邊緣較規(guī)則，乳頭纖細(xì)不易辨認(rèn)，導(dǎo)管周圍及乳頭內(nèi)常無肌上皮被覆(圖2-3)，腫瘤細(xì)胞常伴有神經(jīng)內(nèi)分泌分化，因此也常被稱為神經(jīng)內(nèi)分泌或內(nèi)分泌型導(dǎo)管原位癌。⑥ 浸潤性乳頭狀癌：是具有乳頭狀結(jié)構(gòu)的浸潤癌。這種腫瘤極為罕見。文獻(xiàn)中報告的浸潤性乳頭狀癌實際上多為包裹性或?qū)嵭匀轭^狀癌或卵巢或其他部位轉(zhuǎn)移至乳腺的乳頭狀癌。
圖2：不同類型的乳頭狀病變：A：導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤，B：CK14顯示正常雙層細(xì)胞；C：乳頭狀瘤伴DCIS, D：CK14顯示DCIS中一致性缺失；E：包裹性乳頭狀癌，顯示周圍厚的纖維包膜，F(xiàn)：CK14顯示肌上皮缺失，周圍正常導(dǎo)管對照陽性。 圖片來源：Expert Rev Anticancer Ther. 2020;20(3):205-219
圖3：實性乳頭狀癌：A:腫瘤呈多結(jié)節(jié)狀，有纖細(xì)纖維血管軸心，伴有粘液變性，邊緣光滑；B:CgA染色陽性。 圖片來源：https://www./topic/breastmalignantsolidpapillarycarcinoma.html 爭議與陷阱：
圖4：乳腺小葉原位癌A、C、E（HE）；BE-cadherin 弱、不完整胞膜陽性，放大圖為正常導(dǎo)管對照；D：E-cadherin 異常、完整胞膜陽性；F：E-cadherin 異常、胞漿陽性 圖片來源：Arch Pathol Lab Med. doi: 10.5858/arpa.2016-0421-RA
圖5：粗針穿刺針道部位反應(yīng)性增生的纖維結(jié)締組織中可見移位的上皮細(xì)胞：A：移位的腫瘤細(xì)胞；B：移位的上皮細(xì)胞，針道邊緣有較多中性粒細(xì)胞；C：導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤移位于淋巴管，針道內(nèi)見顯著出血；D：導(dǎo)管內(nèi)原位癌細(xì)胞移位，針道內(nèi)見纖維母細(xì)胞增生。 圖片來源：Arch Pathol Lab Med (2005) 129 (11): 1465–1469 建議：
參考文獻(xiàn)： 1.Kim WG, Cummings MC, Lakhani SR.Pitfalls and controversies in pathology impacting breast cancer management.Expert Rev Anticancer Ther. 2020;20(3):205-219. 2.Ginter PS, D'Alfonso TM. Current Concepts in Diagnosis, Molecular Features, and Management of Lobular Carcinoma In Situ of the Breast With a Discussion of Morphologic Variants. Arch Pathol Lab Med. 2017;141(12):1668-1678. 3. Nagi C, Bleiweiss I, Jaffer S.Epithelial displacement in breast lesions: a papillary phenomenon.Arch Pathol Lab Med. 2005;129(11):1465-1469. 4. WHO Classification of Tumours Editorial Board: Breast Tumours, 5th Edition, 2019. 作者簡介 張紅凱 醫(yī)學(xué)博士，主任醫(yī)師，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院病理科主任 中國超微分子病理學(xué)會委員 北京市中醫(yī)藥學(xué)會病理分會副主任委員 北京市病理學(xué)會消化學(xué)組委員 |
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