體外膜肺氧合抗凝管理現(xiàn)狀和挑戰(zhàn)

meihb 2022-08-15 發(fā)布于江蘇

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體外膜肺氧合（ECMO）的抗凝管理面臨著巨大挑戰(zhàn)，出血或栓塞等凝血系統(tǒng)相關(guān)并發(fā)癥是影響患者死亡率的主要因素之一，如何把控血栓形成與出血并發(fā)癥之間的動(dòng)態(tài)平衡成為ECMO管理的重中之重。本文對(duì)ECMO支持期間的凝血改變，如何選用合適的抗凝藥物和抗凝監(jiān)測(cè)手段進(jìn)行論述，旨在對(duì)ECMO患者最佳的抗凝策略進(jìn)行探討，更好地服務(wù)于ECMO患者。

隨著重癥醫(yī)學(xué)和體外生命支持（extracorporeal life support，ECLS）技術(shù)的蓬勃發(fā)展，體外膜肺氧合（ECMO）被越來(lái)越多應(yīng)用于嚴(yán)重心肺衰竭患者。自1990年以來(lái)，ECMO的使用在全球范圍內(nèi)增加了近10倍，截至2020年7月，ECMO支持患者累計(jì)133 371例，生存率達(dá)70%，我國(guó)ECMO支持例數(shù)也呈猛增趨勢(shì)。尤其2020年全球爆發(fā)新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）疫情，ECMO因成功救治危重癥COVID-19患者走入大眾視野。盡管隨著生物工程技術(shù)以及醫(yī)療水平的提高，ECMO治療生存率明顯提高，但其相關(guān)并發(fā)癥成為臨床醫(yī)生必須面對(duì)的棘手問(wèn)題，其中出血或栓塞等凝血系統(tǒng)相關(guān)并發(fā)癥是影響患者死亡率的主要因素之一，如何平衡抗凝和出血的矛盾成為ECMO管理的重中之重。

一、ECMO支持期間凝血系統(tǒng)特點(diǎn)

正常機(jī)體中，雖然血液與血管內(nèi)皮接觸，但血管內(nèi)皮可分泌產(chǎn)生多種抗凝及促凝因子，兩種成分之間的平衡保證血液在血管內(nèi)的正常流動(dòng)，避免血管內(nèi)血栓形成。對(duì)于ECMO患者，機(jī)體全身血液與ECMO管路及膜肺的異物表面產(chǎn)生持續(xù)接觸，盡管ECMO系統(tǒng)及動(dòng)靜脈插管和管路采用多種涂層技術(shù)來(lái)增加生物組織相容，但仍無(wú)法同正常血管內(nèi)皮細(xì)胞一樣具有分泌功能，產(chǎn)生抵抗血栓形成的類似內(nèi)皮的保護(hù)機(jī)制。因此，ECMO患者凝血系統(tǒng)向促凝方向傾斜。當(dāng)血液與ECMO生物材料表面接觸時(shí)，首先纖維蛋白原、纖連蛋白、血管性血友病因子等蛋白被吸附于材料表面，之后纖維蛋白原被更高親和力的Ⅻ因子、Ⅺ因子所取代，Ⅻ因子通過(guò)構(gòu)象變化自動(dòng)激活，從而通過(guò)內(nèi)源性凝血途徑觸發(fā)凝血酶生成。被材料表面所吸附的蛋白通過(guò)與血小板GPⅡb/Ⅲa受體結(jié)合介導(dǎo)血小板的吸附、粘連及活化，從而形成血小板-凝血酶復(fù)合物。此外，血小板在管道和泵中會(huì)受到剪切力影響，導(dǎo)致血小板聚集增加；血液與管路表面接觸引發(fā)的炎癥反應(yīng)也會(huì)導(dǎo)致機(jī)體處于高凝狀態(tài)。

在ECMO過(guò)程中，內(nèi)源性凝血途徑起主要作用，外源性凝血激活作用較弱。但大部分患者在進(jìn)行ECMO支持前接受過(guò)多種有創(chuàng)搶救治療，因此外源性凝血仍然在凝血酶的產(chǎn)生過(guò)程中起到了重要作用。當(dāng)血管內(nèi)皮受到損傷時(shí)，成纖維細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞及血漿中的單核細(xì)胞等多種細(xì)胞受到刺激后釋放組織因子，與血液中的Ⅶ因子結(jié)合形成復(fù)合物，一方面直接激活Ⅹ因子和Ⅸ因子，另一方面誘導(dǎo)Ⅶ因子繼續(xù)活化，加速凝血過(guò)程，放大凝血瀑布。

二、ECMO支持期間抗凝藥物的選擇

ECMO患者的高凝狀態(tài)使患者及ECMO回路易于形成血栓，一篇薈萃分析顯示盡管在ECMO運(yùn)行期間進(jìn)行了抗凝治療，血栓的發(fā)生率仍有8%~12%，其中主要以回路及氧合器血栓、肢端缺血及卒中為主。而抗凝所導(dǎo)致出血?jiǎng)t是ECMO最常見的并發(fā)癥，根據(jù)國(guó)際體外生命支持組織（Extracorporeal Life Support Organization，ELSO）登記，ECMO患者出血發(fā)生率為24%；有研究顯示進(jìn)行靜脈-靜脈ECMO（veno-venous ECMO，VV-ECMO）支持的重度急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）患者發(fā)生出血并需要進(jìn)行紅細(xì)胞輸注的發(fā)生率為46%，遠(yuǎn)高于未進(jìn)行ECMO支持的ARDS患者（28%）。最近一項(xiàng)包括21項(xiàng)研究［7 190例接受VV-ECMO或靜脈-動(dòng)脈ECMO（veno-arterial ECMO，VA-ECMO）的患者］的薈萃分析結(jié)果顯示，ECMO運(yùn)行期間出血事件的發(fā)生率為17%~51%。出血可發(fā)生在手術(shù)部位、ECMO置管部位、腹腔及腹膜后、肺部及顱內(nèi)（VV-ECMO患者顱內(nèi)出血率為3.6%，VA-ECMO患者為1.5%）。因此，ECMO支持期間如何選用合適的抗凝藥物，既能防止管路、氧合器血栓形成，又能減少患者出血風(fēng)險(xiǎn)，成為ECMO抗凝關(guān)注的焦點(diǎn)。

1.普通肝素和抗凝血酶（antithrombin，AT）：

肝素仍然是目前ECMO患者最廣泛使用的抗凝藥物，Protti等發(fā)起的一項(xiàng)50個(gè)國(guó)家273個(gè)ECLS中心對(duì)于VV-ECMO抗凝的全球調(diào)研顯示，97%的中心將肝素作為首選抗凝劑。肝素具有起效快、價(jià)格低廉、可被魚精蛋白中和等優(yōu)勢(shì)，其通過(guò)與AT-Ⅲ結(jié)合，將AT-Ⅲ的活性增強(qiáng)1 000~2 000倍發(fā)揮抗凝作用。激活的AT-Ⅲ可抑制凝血酶、Ⅸa、Ⅹ、Ⅺa和Ⅻa因子活性；其中凝血酶對(duì)AT-Ⅲ的抑制最為敏感，從而阻斷纖維蛋白原向纖維蛋白轉(zhuǎn)化，防止凝塊的形成并延長(zhǎng)了血液的凝結(jié)時(shí)間。但肝素并非最理想的ECMO抗凝劑，因其只能抑制可溶性的游離凝血酶，不能抑制已與纖維蛋白結(jié)合的凝血酶。ELSO指南建議在ECMO插管時(shí)給予50~100 U/kg的初始劑量，隨后在ECMO運(yùn)行期間給予7.5~20.0 U·kg-1·h-1的維持劑量，并根據(jù)臨床情況和實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)進(jìn)行調(diào)整，例如患者存在出血性疾病或近期手術(shù)。

肝素依賴AT發(fā)揮抗凝作用，AT的缺乏會(huì)影響肝素的量效反應(yīng)。AT是在肝臟中產(chǎn)生的內(nèi)源性抗凝劑，其正常功能活性范圍為80%~120%。體外循環(huán)期間AT加速消耗，或者肝功能不全導(dǎo)致AT合成減少等均可導(dǎo)致AT水平下降，從而限制肝素的抗凝效果。ECMO支持期間，由于AT的消耗速度高于肝臟產(chǎn)生的速度，導(dǎo)致患者容易發(fā)生獲得性AT缺乏癥，出現(xiàn)肝素抗凝無(wú)效而不斷上調(diào)肝素劑量，即肝素抵抗。例如對(duì)于1例70 kg進(jìn)行ECMO支持的患者，假若使用肝素的劑量超過(guò)35 000 U/d或>20 U·kg-1·h-1才能達(dá)到抗凝目標(biāo)時(shí)，應(yīng)警惕是否由于AT水平下降導(dǎo)致出現(xiàn)肝素抵抗。此外，1歲以下幼兒體內(nèi)AT明顯缺乏，其AT水平在7~12個(gè)月時(shí)才逐漸達(dá)到成人水平；健康兒童中AT水平也因年齡而顯著不同。AT可通過(guò)輸注新鮮冷凍血漿、純化的人源AT濃縮物或重組形式的人AT來(lái)補(bǔ)充，但是對(duì)于AT補(bǔ)充的時(shí)機(jī)、目標(biāo)和速率均缺乏相關(guān)指南共識(shí)，不同ECMO中心之間對(duì)于是否補(bǔ)充AT也存在爭(zhēng)議，Protti等發(fā)起的全球調(diào)查顯示，僅有48.7%的ECMO中心常規(guī)監(jiān)測(cè)AT，38.1%的ECMO中心進(jìn)行AT補(bǔ)充。2020年P(guān)anigada等的一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究納入48例ECMO患者，治療組進(jìn)行AT補(bǔ)充維持血漿AT在80%~120%，對(duì)照組未進(jìn)行AT補(bǔ)充，結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療組并未降低肝素的劑量，出血和（或）血栓的發(fā)生率也未降低。這引起了學(xué)者們的廣泛討論，焦點(diǎn)在于對(duì)照組和治療組基線AT水平差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。后續(xù)Panigada等對(duì)補(bǔ)充AT的患者進(jìn)行亞組分析，顯示和基線AT<80%的患者相比，基線AT<60%者進(jìn)行AT補(bǔ)充可顯著減少其肝素劑量。這與當(dāng)前的臨床實(shí)踐相符，AT活性明顯降低（<50%）的患者才可能出現(xiàn)明顯的肝素抵抗，因此在這部分患者中補(bǔ)充AT或許才能發(fā)揮其最大價(jià)值。

此外，肝素還可與血小板因子4結(jié)合形成抗原復(fù)合物，誘發(fā)特異性Ig抗體產(chǎn)生，導(dǎo)致血小板活化，發(fā)生肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥（heparin induced thrombocytopenia，HIT）。研究發(fā)現(xiàn)，ECMO患者應(yīng)用肝素抗凝HIT發(fā)生率為6.4%（19/298），其中89.5%（17/19）發(fā)生血栓事件。盡管HIT發(fā)生率不高，但是一旦發(fā)生，后果極其嚴(yán)重。成人HIT通常在輸注肝素5~14 d后發(fā)生，出現(xiàn)血小板計(jì)數(shù)減少到基礎(chǔ)值50%以下及動(dòng)靜脈血栓形成。ECMO患者發(fā)生HIT時(shí)，可以用直接凝血酶抑制劑（direct thrombin inhibitors，DTIs）代替肝素進(jìn)行抗凝管理。

2. DTIs：

DTIs是一類直接與凝血酶活性部位結(jié)合的抗凝劑，不僅能抑制游離凝血酶，還能抑制已經(jīng)與纖維蛋白結(jié)合的凝血酶。DTIs具有半衰期短，可預(yù)測(cè)藥代動(dòng)力學(xué)，不依賴AT，不導(dǎo)致HIT等優(yōu)勢(shì)，但也存在缺乏拮抗劑、尚無(wú)可靠的實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)手段、需要經(jīng)肝腎代謝等問(wèn)題。目前ECMO抗凝管理中較常用的為比伐盧定、阿加曲班，這兩種藥物的代謝途徑、半衰期等各有所不同，需要根據(jù)具體患者情況選擇。

比伐盧定是水蛭素的合成類似物，與凝血酶可逆結(jié)合，靜脈輸注的起效時(shí)間為2~4 min，腎功能正常的患者，其半衰期約為25 min。比伐盧定主要在血液中被蛋白酶降解，約20%由腎臟清除，因此在ECMO患者腎功能不全應(yīng)用時(shí)需要適當(dāng)降低劑量，而使用腎臟替代治療時(shí)則需要適當(dāng)增加75%~125%的劑量。目前ECMO患者使用比伐盧定的劑量尚無(wú)共識(shí)，ELSO指南推薦兒科患者初始劑量為0.05~0.5 mg/kg，維持劑量0.03~0.10 mg·kg-1·h-1，監(jiān)測(cè)活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）為基線的1.5~2.5倍。2021年Rivosecchi等對(duì)成人ECMO患者的回顧性研究顯示，和肝素相比，應(yīng)用比伐盧定抗凝使ECMO回路血栓事件的發(fā)生率明顯下降（32.7%比17.3%），出血發(fā)生率明顯減少（40.7%比11.7%），血制品輸注量顯著減少。Li等薈萃分析同樣顯示了比伐盧定的可行性和安全性，比伐盧定較肝素能顯著減少成人ECMO患者的血栓發(fā)生率，并且可能帶來(lái)生存獲益。鑒于既往研究均為回顧性研究，期待更多高質(zhì)量的前瞻性研究來(lái)證實(shí)這些發(fā)現(xiàn)。需要注意的是，由于比伐盧定主要在血液中被蛋白酶降解代謝，因此當(dāng)血流瘀滯時(shí)容易導(dǎo)致自發(fā)性血栓形成，例如心臟衰竭時(shí)進(jìn)行VA-ECMO支持，部分患者左房左室可能會(huì)出現(xiàn)血液瘀滯，超聲表現(xiàn)為“煙霧效應(yīng)”，這時(shí)若應(yīng)用比伐盧定抗凝會(huì)導(dǎo)致心臟內(nèi)血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)增加。此外，當(dāng)準(zhǔn)備撤離ECMO時(shí)，ECMO流量較低，也要警惕血栓形成。

阿加曲班同樣可逆地與凝血酶結(jié)合發(fā)揮抗凝作用，其主要在肝臟中代謝，因此在肝功能不全患者中半衰期延長(zhǎng)，腎功能不全或需要連續(xù)腎臟替代治療的患者無(wú)需調(diào)整劑量。阿加曲班的起效時(shí)間為30 min，半衰期為45 min，目前主要用于可疑HIT者。一項(xiàng)對(duì)307例應(yīng)用阿加曲班抗凝的ECMO患者進(jìn)行的系統(tǒng)回顧顯示，阿加曲班通常不使用負(fù)荷劑量，維持劑量在0.05~2 μg·kg-1·min-1，APTT是最常用的監(jiān)測(cè)參數(shù)，也有研究使用活化凝血時(shí)間（activated clotting rime，ACT）進(jìn)行監(jiān)測(cè)，APTT目標(biāo)控制在43~70 s到60~100 s，ACT目標(biāo)控制在150~210 s到180~230 s，其出血和血栓發(fā)生率與使用肝素的患者無(wú)明顯差異。此外，Beiderlinden等研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)阿加曲班劑量增至2 μg·kg-1·min-1時(shí)，ECMO患者出血風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。目前ELSO指南建議，無(wú)論是否給予負(fù)荷劑量，阿加曲班的維持劑量為0.5~1 μg·kg-1·min-1，監(jiān)測(cè)APTT為基線的1.5~2.5倍。

3.低劑量抗凝或無(wú)抗凝：

ECMO患者進(jìn)行持續(xù)、全身性抗凝，防止ECMO回路血栓形成是重癥醫(yī)學(xué)共識(shí)，但是對(duì)于創(chuàng)傷、活動(dòng)性出血或高危出血風(fēng)險(xiǎn)的患者，抗凝策略的選擇面臨著巨大的風(fēng)險(xiǎn)和挑戰(zhàn)。一些小型研究開始探索ECMO患者保守抗凝策略的可行性，Lv等進(jìn)行的一項(xiàng)薈萃分析納入了7項(xiàng)對(duì)比保守抗凝策略（APTT<45 s或ACT 140~160 s）和標(biāo)準(zhǔn)抗凝策略（APTT 50~70 s或ACT 180~220 s）的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)保守抗凝的ECMO患者胃腸道出血及手術(shù)部位出血的發(fā)生率明顯降低，血栓事件發(fā)生率則無(wú)明顯差異。也有研究發(fā)現(xiàn)，VV-ECMO患者在僅接受皮下低分子肝素（40 mg/d）進(jìn)行預(yù)防性抗凝的情況下，只有4例因血栓阻塞導(dǎo)致ECMO泵停止工作，期間無(wú)患者發(fā)生致命性出血，且輸血量明顯減少。這些提示ECMO支持期間的抗凝手段并不唯一，較低的抗凝強(qiáng)度有可能滿足ECMO患者的抗凝需求。因此，對(duì)于有抗凝禁忌者，保守抗凝策略或許是一種安全的選擇。此外，Wood等嘗試在VA-ECMO患者中不進(jìn)行常規(guī)抗凝，結(jié)果發(fā)現(xiàn)即使缺乏常規(guī)全身抗凝，ECMO泵衰竭或血栓形成的發(fā)生率也并未增加。Olson等對(duì)未進(jìn)行抗凝治療的ECMO患者進(jìn)行了一項(xiàng)系統(tǒng)回顧，納入34項(xiàng)研究201例患者，結(jié)果顯示ECMO管路血栓形成27例（13.4%），血栓形成19例（9.5%），其發(fā)生率與接受持續(xù)全身抗凝者無(wú)顯著差異。盡管如此，目前ECMO支持期間不進(jìn)行抗凝的嘗試僅局限于部分臨床報(bào)道，臨床效果可能存在偏倚，且實(shí)施風(fēng)險(xiǎn)較高，指南中亦尚無(wú)明確說(shuō)明，有待更多前瞻性研究證實(shí)。

三、ECMO抗凝的監(jiān)測(cè)

為了保證ECMO最佳的抗凝效果，需要考慮年齡、基礎(chǔ)疾病、ECMO持續(xù)時(shí)間、肝素劑量、AT活性等多種因素，例如COVID-19全球流行以來(lái)，較多研究發(fā)現(xiàn)COVID-19患者具有血栓形成高危風(fēng)險(xiǎn)，建議適當(dāng)上調(diào)ECMO抗凝目標(biāo)。目前臨床常用的凝血診斷試驗(yàn)包括血小板計(jì)數(shù)、AT、ACT、APTT、抗凝血因子X(jué)a（抗Xa）、凝血酶原時(shí)間和國(guó)際正?；嚷剩≒T/INR）、血栓彈力圖（TEG）或旋轉(zhuǎn)血栓彈性測(cè)量（rotational thromboelastometry，ROTEM）。凝血過(guò)程非常復(fù)雜，上述診斷試驗(yàn)僅能測(cè)定部分凝血過(guò)程，不能完全預(yù)測(cè)臨床相關(guān)的凝血結(jié)果，包括血栓形成或出血風(fēng)險(xiǎn)。因此，臨床醫(yī)生需知悉每種診斷試驗(yàn)的優(yōu)點(diǎn)和局限性，以及在ECMO抗凝監(jiān)測(cè)中的作用，從而實(shí)現(xiàn)防止血栓形成和出血之間的平衡。

1.肝素的抗凝監(jiān)測(cè)：

ACT是一種快速、簡(jiǎn)單易行的床旁全血凝固時(shí)間測(cè)試方法，被ECMO中心廣泛用于指導(dǎo)肝素的使用及抗凝監(jiān)測(cè)。2013年ELSO的調(diào)查顯示，已注冊(cè)的ECMO中心約97%使用ACT作為凝血監(jiān)測(cè)的手段，94%的中心除監(jiān)測(cè)ACT外同時(shí)監(jiān)測(cè)APTT。ACT局限性在于不夠精準(zhǔn)，不能特異性地評(píng)估肝素活性，多種因素可獨(dú)立于肝素劑量導(dǎo)致ACT延長(zhǎng)，包括血液稀釋、血小板功能和數(shù)量、低溫、低纖維蛋白原血癥和凝血因子缺乏等。研究顯示在肝素正常使用的劑量范圍內(nèi)，ACT與肝素濃度的相關(guān)性較差，ACT與APTT也不存在相關(guān)性。因此，完全依賴ACT來(lái)滴定ECMO期間肝素的劑量并不可靠。

APTT是基于血漿的凝塊形成測(cè)定，用于評(píng)估內(nèi)源性和共同凝血途徑。APTT通常在實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行測(cè)試，其結(jié)果不受血小板或紅細(xì)胞計(jì)數(shù)的影響，這可能是APTT與肝素濃度相關(guān)性更好的原因之一。APTT與肝素劑量存在中度相關(guān)性，當(dāng)血漿肝素濃度為0.1~1 U/ml時(shí)，APTT是監(jiān)測(cè)肝素水平的敏感試驗(yàn)，但當(dāng)血漿肝素濃度>1 U/ml時(shí)，超出APTT和肝素的線性關(guān)系，APTT指導(dǎo)肝素的調(diào)整價(jià)值有限。此外，臨床常出現(xiàn)肝素輸注速度不變而APTT明顯波動(dòng)的情況，這導(dǎo)致肝素劑量調(diào)整頻率及APTT監(jiān)測(cè)次數(shù)的增加；并且由于APTT無(wú)法實(shí)現(xiàn)床邊監(jiān)測(cè)，制約其成為理想的監(jiān)測(cè)手段。

抗Ⅹa因子水平可直接反映肝素對(duì)Ⅹa因子的抑制作用，研究顯示與ACT或APTT相比，抗Ⅹa與肝素濃度具有更高的相關(guān)性。因此，ECMO中心越來(lái)越傾向于通過(guò)監(jiān)測(cè)抗Ⅹa因子來(lái)指導(dǎo)肝素劑量的調(diào)整，尤其在兒科患者中。Protti等發(fā)起全球調(diào)研顯示，已有62個(gè)中心（22.7%）將抗Ⅹa活性作為ECMO患者抗凝監(jiān)測(cè)。ELSO指南推薦抗Ⅹa因子目標(biāo)值為0.3~0.7 U/ml，但在臨床實(shí)踐中各國(guó)及ECMO中心存在很大差異，上述國(guó)際調(diào)查各中心抗Ⅹa的目標(biāo)波動(dòng)在0.2~1.0 U/ml。近期Descamps等研究發(fā)現(xiàn)，抗Ⅹa活性是ECMO患者出血并發(fā)癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，當(dāng)抗Ⅹa>0.46 U/ml時(shí)可預(yù)測(cè)出血事件。另外Figueroa Villalba等研究發(fā)現(xiàn)，在為期4年從ACT過(guò)渡到抗Ⅹa指導(dǎo)抗凝過(guò)程中，抗Ⅹa≥0.25 U/ml的患者比抗Ⅹa<0.15 U/ml的患者ECMO管路更換減少59%；并且使用抗Ⅹa監(jiān)測(cè)抗凝可使患者出血率從69%降至51%。綜合上述研究，抗Ⅹa因子0.25~0.45 U/ml可能是更加精準(zhǔn)有效的滴定目標(biāo)。Willems等進(jìn)行了一項(xiàng)納入26項(xiàng)研究2 086例接受ECMO治療的患者的薈萃分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與基于時(shí)間（PT/APTT/TEG）的策略相比，基于抗Ⅹa的抗凝策略與ECMO患者較少的出血事件和死亡率降低相關(guān)，且不增加血栓性事件。由于研究之間的異質(zhì)性，有待前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)一步探索。

TEG或ROTEM是定量評(píng)估全血形成血栓能力的試驗(yàn)，主要檢測(cè)血液樣本在低剪切應(yīng)力下凝固期間的黏彈性變化，因此是對(duì)凝血過(guò)程的綜合評(píng)估。研究證實(shí)APTT與TEG參數(shù)（R時(shí)間、K時(shí)間和α角）相關(guān)，其中R時(shí)間與APTT之間的相關(guān)性最強(qiáng)。迄今為止，尚未有比較黏彈性試驗(yàn)和常規(guī)監(jiān)測(cè)指導(dǎo)ECMO患者抗凝的大規(guī)模多中心臨床研究。最近一項(xiàng)小樣本、前瞻性探索研究，納入42例VV-ECMO患者隨機(jī)分為兩組，試驗(yàn)組基于TEG（R時(shí)間16~24 min）指導(dǎo)肝素抗凝，對(duì)照組基于APTT（APTT 1.5~2.0倍），盡管兩組之間出血或血栓事件沒(méi)有差異，但是TEG組使用的肝素劑量明顯少于APTT組。雖然需要更大規(guī)模的試驗(yàn)，但這項(xiàng)探索性研究的結(jié)果令人鼓舞，證實(shí)了TEG指導(dǎo)抗凝的可行性和安全性。

2. DTIs的抗凝監(jiān)測(cè)：

DTIs的監(jiān)測(cè)更具挑戰(zhàn)性，APTT為DTIs抗凝治療的首選監(jiān)測(cè)參數(shù)，建議維持正常值的1.5~2.0倍。在新生兒中尤為棘手，通常需要聯(lián)合APTT和ACT來(lái)確定DTIs的抗凝效果，但需要注意ACT并不受DTIs的直接影響，兩者之間的非線性關(guān)系可能導(dǎo)致劑量調(diào)整不準(zhǔn)確。目前唯一可用于監(jiān)測(cè)比伐盧定抗凝效果的方法是蛇毒凝固時(shí)間（ecarin clotting time，ECT），這是檢測(cè)水蛭素凝血作用的金標(biāo)準(zhǔn)。然而，由于并非所有中心都通用，ECT并未成為ECLS的抗凝管理推薦。隨著ECMO患者應(yīng)用DTIs抗凝愈加普遍，我們期待多中心的經(jīng)驗(yàn)，有助于DTIs抗凝監(jiān)測(cè)形成指南及共識(shí)。

綜上，目前，對(duì)于ECMO患者的抗凝仍然缺乏標(biāo)準(zhǔn)化的管理方案，抗凝的臨床實(shí)踐和監(jiān)測(cè)均存在明顯的異質(zhì)性，并且隨著患者群體變得更加復(fù)雜化和多樣化，ECMO的抗凝管理面臨著巨大挑戰(zhàn)，如何把控血栓形成與出血并發(fā)癥之間的動(dòng)態(tài)平衡成為ECMO管理的重中之重。最佳的抗凝治療依賴于對(duì)多種抗凝措施的全面及標(biāo)準(zhǔn)化評(píng)估，并與患者的臨床狀態(tài)及其出血或血栓并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)相結(jié)合。只有全面地掌握ECMO患者凝血特點(diǎn)，靈活應(yīng)用不同類型的抗凝藥物，并結(jié)合臨床綜合應(yīng)用各種抗凝監(jiān)測(cè)技術(shù)，才能實(shí)現(xiàn)理想的抗凝管理，進(jìn)一步提高ECMO患者的臨床結(jié)果及遠(yuǎn)期預(yù)后。

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