庫欣綜合征（Cushing'ssyndrome，CS）是各種病因造成腎上腺分泌過多糖皮質(zhì)激素所致病癥的總稱，影響全身各個系統(tǒng)功能，可引起多種并發(fā)癥，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量和壽命，但其臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，明確診斷很大程度依賴實驗室診斷，易于漏診、誤診。本文報道了1例垂體微腺瘤致CS患者的診治過程，分析其不同檢查方法的適用性及優(yōu)缺點，提高對疾病綜合評估及診治能力，建立疾病病因?qū)W診斷的思維方式，加強問診、體格檢查和綜合性檢查，以利于疾病的早期診斷，使癥狀復(fù)雜的患者能夠盡快得到確診和治療。現(xiàn)病史：患者女，30歲，2012年6月26日因勞累后突發(fā)左側(cè)肢體乏力伴言語不清，診斷為“右側(cè)基底節(jié)區(qū)腦出血”入住我院神經(jīng)內(nèi)科，給予對癥處理左側(cè)肢體活動較病初改善，入院期間查ACTH85.5 ng/L，皮質(zhì)醇56.6μg/mL，糖化血紅蛋白9.6%，空腹血糖12.1mmol/L，為進一步明確診斷、治療轉(zhuǎn)入我院內(nèi)分泌科。
追問病史，患者訴五年前發(fā)現(xiàn)腹部出現(xiàn)紫紋，顏色逐漸加深，未給予重視。一年前出現(xiàn)向心性肥胖，臉廓變寬，滿月臉改變，面頰潮紅，呈多血質(zhì)貌，下腹部紫紋加深，大腿根部少許紫紋，自覺下肢變細(xì)，腹部增大，面部痤瘡。既往史：患者11年行剖宮產(chǎn)，分娩時無產(chǎn)后大出血，產(chǎn)后無乳，分娩后無月經(jīng)來潮，妊娠期發(fā)現(xiàn)高血壓，未經(jīng)正規(guī)治療。否認(rèn)有“冠心病”史，否認(rèn)有“肝炎、肺結(jié)核、血吸蟲”等傳染病病史，否認(rèn)有藥物及食物過敏史。查體：血壓120/85mmHg，神志清，體型肥胖呈向心性，發(fā)育正常，扶入病房，自主體位。四肢及背部可見散在皮疹，界限清晰，有脫屑，右下肢小腿可見片狀皮下青紫瘀斑，無皮下結(jié)節(jié)及腫塊。滿月臉，面頰潮紅，多血質(zhì)貌，頸項部肥厚，眼瞼無水腫，眼球無突出。伸舌輕度左偏，左側(cè)鼻唇溝偏淺，兩肺呼吸音清，心率76次/分，律齊。下腹部可見粗大的皮膚紫紋，腹軟，無壓痛及反跳痛，左側(cè)肢體肌力4級，左側(cè)巴彬斯基征陽性，右側(cè)肢體肌力5級，肌張力正常。輔助檢查：患者入住后查血常規(guī)、尿常規(guī)及糞便常規(guī)未見明顯異常，入院生化：白球比：1.1，堿性磷酸酶：146.8U/L，載脂蛋白B：1.61g/L，谷草/谷丙：0.8，膽固醇：7.30mol/L，空腹血糖：12.13mmo1/L，糖化血紅蛋白9.6%，C-肽釋放試驗高峰后延，鉀：2.85mol/L，氯：96.3mmo1/L，乳酸脫氫酶：2330U/L，甘油三酯：2.31mol/L；輸血八項、甲狀腺功能及腫瘤標(biāo)志物檢查無明顯異常。ECG示竇性心動過速，非特異T波異常；骨密度檢查示骨質(zhì)疏松。為明確診斷，分別行1mg地塞米松抑制試驗（表1）和2mg地塞米松抑制試驗（圖1）。初步診斷：庫欣綜合征-ACTH依賴性（異源性可能大）；繼發(fā)性糖尿病、骨質(zhì)疏松癥、高脂血癥。為進一步病因?qū)W診斷，尋找ACTH異源分泌部位，行影像學(xué)檢查，MRI增強發(fā)現(xiàn)腦垂體內(nèi)低信號，垂體微腺瘤可能性大。介入DSA下行顱內(nèi)巖下竇靜脈分段取血，分別檢測ACTH及皮質(zhì)醇的分泌規(guī)律。檢測結(jié)果如圖2所示：診斷：庫欣綜合征-ACTH依賴性；繼發(fā)性糖尿病、骨質(zhì)疏松癥、高脂血癥。治療：γ刀治療，同時降糖、補鈣、降壓、降血脂等對癥處理。隨訪：患者停所有藥物4年后，完善下丘腦-垂體-腎上腺軸、下丘腦-垂體-甲狀腺軸、生長激素、泌乳素檢查均在正常范圍。ACTH依賴性庫欣綜合征是指下丘腦－垂體或垂體以外的某些腫瘤組織分泌過量ACTH和/或促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素引起雙側(cè)腎上腺皮質(zhì)增生并分泌過量糖皮質(zhì)激素，其病因包括庫欣病、異位ACTH綜合征以及異位CRH綜合征。傳統(tǒng)通常采用大劑量地塞米松抑制試驗鑒別庫欣病或異位腫瘤，但當(dāng)患者血漿基礎(chǔ)皮質(zhì)醇值很高時，對大劑量地塞米松抑制試驗反應(yīng)不敏感，極少數(shù)患者還可能產(chǎn)生異常反應(yīng)。另外，人體皮質(zhì)醇分泌呈現(xiàn)明顯的晝夜節(jié)律性，清晨最高，隨后逐漸下降，午夜最低，隨后逐漸升高。而庫欣綜合征患者夜間血清皮質(zhì)醇水平較高，檢測結(jié)果顯示該患者ACTH水平升高且失去正常晝夜節(jié)律，表明其為ACTH依賴性庫欣綜合征，為進一步明確診斷指導(dǎo)治療尋找ACTH分泌部位，即定位診斷，以指導(dǎo)手術(shù)切除腫瘤。患者入院后第一次行1mg小劑量地塞米松抑制試驗，服藥后可見皮質(zhì)醇抑制明顯到5%以下，但采用2mg地塞米松抑制試驗，皮質(zhì)醇下降未到50%以下，兩次試驗中ACTH均未見抑制，24小時尿皮質(zhì)醇也未受到抑制，第二次行小劑量1mg地塞米松抑制試驗，皮質(zhì)醇可被抑制到50%，但數(shù)值未見<5μg/dL，仍需考慮小劑量地塞米松未被抑制，結(jié)合臨床癥狀體征，目前庫欣綜合癥可診斷。另外，皮質(zhì)醇增多癥可分為ACTH依賴性和非ACTH依賴性，患者多次查ACTH明顯升高且不被抑制，庫欣綜合癥考慮為ACTH依賴性。為明確ACTH升高是否與垂體腫瘤有關(guān)，在介入科協(xié)助行雙側(cè)巖下靜脈竇采血（BIPSS）檢測ACTH明確病變部位，同時與外周血對照。檢測結(jié)果顯示，巖下竇與外周血ACTH比值>2，則可明確為中樞性病變一庫欣氏病，同時雙側(cè)巖下竇血ACTH值的差異助于確定病變的部位為垂體。ACTH依賴性庫欣綜合征是指下丘腦－垂體或垂體以外的某些腫瘤組織分泌過量ACTH和/或促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素引起雙側(cè)腎上腺皮質(zhì)增生并分泌過量糖皮質(zhì)激素，其病因包括庫欣病、異位ACTH綜合征和異位CRH綜合征。該患者具有典型皮質(zhì)醇增多癥臨床表現(xiàn)，包括滿月臉、水牛背、多血質(zhì)外貌、皮膚紫紋，這與糖皮質(zhì)激素促進蛋白質(zhì)分解加速、合成減少有關(guān)，機體長期處于負(fù)氮平衡狀態(tài)，皮膚張力增加、彈力纖維斷裂，形成寬大、梭形紫色裂紋，常見于腹部及大腿內(nèi)側(cè)。同時，糖皮質(zhì)激素可增加脂肪酶活性，促進脂肪分解，由于人體不同部位對糖皮質(zhì)激素的敏感性不同，導(dǎo)致機體內(nèi)脂肪重新分布，形成“向心性肥胖”。其次，該患者同樣具有庫欣綜合征典型的內(nèi)分泌紊亂，包括高血壓、皮質(zhì)醇分泌節(jié)律異常、骨質(zhì)疏松及糖脂代謝紊亂。糖皮質(zhì)激素的潴鈉排鉀的作用使機體容量負(fù)荷增加，進而激活腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)，增強心血管系統(tǒng)對血管活性物質(zhì)的加壓反應(yīng)，抑制血管舒張系統(tǒng)及激活鹽皮質(zhì)系統(tǒng)受體等機制，使得血壓持續(xù)性升高。另外，患者影像學(xué)報告顯示，垂體MRI報告垂體內(nèi)低信號，垂體微腺瘤可能性大，胸腹部CT平掃加增強未見明顯異常，故病因考慮庫欣氏病（垂體微腺瘤）可能性大。庫欣綜合征的診斷傳統(tǒng)通常采用大劑量地塞米松抑制試驗鑒別庫欣病或異位腫瘤，但當(dāng)患者血漿基礎(chǔ)皮質(zhì)醇值越高時，該患者血漿ACTH水平明顯升高且失去正常晝夜節(jié)律，證明其為ACTH依賴性庫欣綜合征，進一步診斷應(yīng)尋找ACTH分泌的部位，以指導(dǎo)手術(shù)切除分泌ACTH的腫瘤。但該患者服用大劑量地塞米松后血皮質(zhì)醇水平未被抑制到50%以下，使得診斷尤為困難。在介入科幫助下行雙側(cè)巖下靜脈竇采血對該患者的定位及病因診斷方面發(fā)揮了重要作用，且其分側(cè)定位價值高于垂體MRI動態(tài)增強檢查，隨著國內(nèi)介入醫(yī)學(xué)的發(fā)展，該檢查的成功率顯著提高，安全性也獲得了一致的認(rèn)可，常見的手術(shù)并發(fā)癥是腹股溝血腫，發(fā)生率3%~4%，此外還有迷走神經(jīng)反射、短暫神經(jīng)系統(tǒng)癥狀等，血栓栓塞也偶有報道[1]。對于明確診斷垂體微腺瘤的患者，內(nèi)鏡經(jīng)鼻－蝶竇垂體瘤切除術(shù)為創(chuàng)傷小、安全、有效的手術(shù)方法，可以徹底切除腫瘤，還能夠降低手術(shù)中對腦組織、血管、神經(jīng)的牽拉和損傷，手術(shù)耗時比較短，手術(shù)死亡率以及手術(shù)并發(fā)癥相對都很少，可作為該類患者的首選術(shù)式。庫欣病患者手術(shù)治療后仍需要密切的臨床隨訪，我院采取術(shù)后1周、1個月、6個月及1年以后每年隨訪的短期＋長期的隨訪方法。其中短期隨訪主要指術(shù)后1周及1個月，隨訪內(nèi)容主要包括評估高皮質(zhì)醇血癥有無緩解，水電解質(zhì)紊亂、術(shù)后感染、血栓風(fēng)險及手術(shù)并發(fā)癥的評估。目前采用術(shù)后1周內(nèi)清晨血清皮質(zhì)醇水平<10μg/mL評估手術(shù)療效，該患者術(shù)后復(fù)查清晨血清皮質(zhì)醇為12.5μg/mL，未達(dá)臨床緩解標(biāo)準(zhǔn)，需密切長期隨訪。長期隨訪主要評估病情緩解情況、垂體前葉其他軸系功能、血壓、血鉀、血脂、血糖等代謝情況及垂體腫瘤復(fù)發(fā)可能，該患者術(shù)后1年復(fù)查時臨床癥狀緩解，血壓、血脂及血糖恢復(fù)正常，皮質(zhì)醇及ACTH均無異常。庫欣綜合征又稱皮質(zhì)醇增多癥,是由各種病因?qū)е碌母咂べ|(zhì)醇血癥，作用于靶器官，引起的以向心性肥胖、高血壓、糖代謝異常、低鉀血癥和骨質(zhì)硫松為典型表現(xiàn)的一種綜合征。據(jù)國外文獻(xiàn)報道，CS的年發(fā)病率為2/106-3/106[2-3]，其患病率約40/106。從病因上分類，CS可以分為促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）依賴性和ACTH非依賴性，前者包括垂體分泌ACTH的腺瘤和異位分泌ACTH的腫瘤，占病因的70%~80%[4]；后者是腎上腺腫瘤（腺瘤和腺癌）或增生自主地分泌過量皮質(zhì)醇所致,占病因的20%-30%[5]。而垂體性CS，又稱為庫欣?。–ushingsdisease，cD），是CS中最常見的病因，占患者總數(shù)的70%左右。作為內(nèi)分泌常見疾病之一的皮質(zhì)醇增多癥，分為ACTH依賴型和非ACTH依賴型，其中ACTH依賴型又包括庫欣病和異位ACTH綜合征，尤其是異位ACTH綜合征的患者往往伴惡性腫瘤，診斷不明常延誤病情[6]。臨床上多采用大劑量地塞米松抑制試驗來鑒別ACTH是否來源于垂體，同時輔以腎上腺計算機斷層掃描（CT）和垂體核磁共振成像（MRI）技術(shù)進行庫欣綜合征的定位診斷。由于約40%的庫欣病MRI掃描呈陰性，且亦有10%的正常人MRI可見垂體異常表現(xiàn)，因此，明確病灶來源更依賴于內(nèi)分泌功能測定[7]。CRH興奮試驗：主要用于鑒別診斷庫欣病與異位ACTH依賴性庫欣綜合征，其靈敏度可達(dá)85%~90%，尤其對女性患者更為敏感，但是針對該試驗的陽性結(jié)果判斷尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)[8-10]。且該試驗僅針對于ACTH依賴性庫欣綜合征的診斷，而對庫欣病和異位ACTH依賴性庫欣綜合征的定位診斷意義較為局限[11]。但大劑量地塞米松抑制試驗的診斷準(zhǔn)確性為77.4%，難以僅依靠此項檢查來判定ACTH的來源，為臨床定位診斷帶來困難[12]；而影像學(xué)定位診斷時，存在一定的假陰性，診斷準(zhǔn)確性為78.5%且難以區(qū)分垂體優(yōu)勢分泌側(cè)，從而影響臨床定位診斷和手術(shù)治療。當(dāng)垂體MRI平掃及增強未見明顯異常時可通過測定垂體分泌的ACTH水平進行鑒別，目前最有效的診療方法是雙側(cè)巖下竇靜脈采血（BIPSS）[13]。巖下竇靜脈內(nèi)血液主要收集垂體的靜脈血，可直接反映垂體激素分泌情況，臨床上可通過介入手術(shù)經(jīng)外周靜脈插管至雙側(cè)巖下竇靜脈取血測定ACTH水平，被認(rèn)為是確診庫欣病的金指標(biāo)！巖下竇是從海綿竇后面向后外側(cè)方延伸至頸內(nèi)靜脈的硬腦膜竇。垂體前葉血液分別回流到同側(cè)巖下竇，最后匯入頸內(nèi)靜脈。巖下竇血液主要來源于垂體靜脈，因此，可通過測定巖下竇血液中的激素水平來評估垂體ACTH的分泌情況[14]。庫欣病病人垂體釋放大量ACTH激素，其巖下竇所取血樣中的ACTH水平可高于外周，當(dāng)巖下竇靜脈與外周血漿ACTH比值在基線狀態(tài)≥2時提示庫欣?。欢愇籄CTH綜合征病人由于外周糖皮質(zhì)激素水平過高抑制垂體ACTH釋放，使巖下竇與外周血的ACTH水平一般不會出現(xiàn)上述差異。由于垂體兩側(cè)血流分別回流至同側(cè)巖下竇，病變側(cè)ACTH濃度可明顯高于健側(cè)[15]，該技術(shù)還可用于判斷責(zé)任病灶是否位于垂體。在經(jīng)驗豐富的醫(yī)療中心，BIPSS診斷庫欣病的敏感性可達(dá)99％，特異性為95%～100%[16-17]。巖下竇靜脈取血創(chuàng)傷小，病人恢復(fù)快，垂體瘤術(shù)前等待時間縮短，術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥少見。雖然CS發(fā)病率較低，但其病情復(fù)雜。除了會直接影響糖、脂肪蛋白質(zhì)、水電解質(zhì)等各種物質(zhì)代謝的平衡，還會影響全身多個系統(tǒng)臟器功能使得機體免疫力下降。如果未得到及時診治則預(yù)后差，嚴(yán)重的低血鉀、重癥感染及心腦血管并發(fā)癥可以危及患者生命。庫欣病多數(shù)為散發(fā)，90%是垂體微腺瘤，腫瘤多<5mm,但有向周邊垂體組織浸潤的傾向，約10%為大腺瘤。在CS的病因診斷中庫欣病及異位ACTH綜合征由于臨床表現(xiàn)接近，實驗室檢查指標(biāo)有較多重疊和交叉，鑒別診斷尤其困難。半個世紀(jì)以來，中國庫欣病的診斷和治療已經(jīng)獲得長足進步。隨著經(jīng)鼻蝶竇入路垂體腺瘤探查手術(shù)普及和推廣，其療效已達(dá)到或接近國際先進水平，在輔助治療的放射治療和藥物治療也積累了豐富經(jīng)驗。然而，庫欣病治療后的緩解率低于其他類型的功能性垂體腺瘤，而且易復(fù)發(fā)的特點使得該病治療仍是一個世界性的難題。庫欣綜合征的明確診斷較為復(fù)雜，涉及多學(xué)科的內(nèi)容，在該病例診療過程中臨床診斷邏輯清晰，MDT診療模式的優(yōu)勢得到了充分體現(xiàn)，使患者得到了及時而明確的診斷，隨訪結(jié)果顯示取得了完美的根治效果，并且繼發(fā)性疾病也得到了明顯改善。在本案例診療過程中，實驗室內(nèi)分泌檢查對該疾病的病因?qū)W診斷起了關(guān)鍵作用，無論在疾病的篩查階段，還是初診及明確診斷階段，實驗室提供準(zhǔn)確的激素水平檢測信息以及檢驗醫(yī)師主動參與都為臨床診斷思路提供了重要方向；根據(jù)激素分泌特點和疾病特征，進行了激素晝夜節(jié)律性分析和功能抑制試驗；以及血、尿標(biāo)本及介入靜脈分段取血標(biāo)本，都為該疾病的最終明確診斷了大量的、豐富的多維度綜合診斷信息。庫欣綜合征（ACTH依賴性）是臨床比較少見的一類疾病，臨床表現(xiàn)雖比較明顯，但難以確診，需要借助多方?？屏α坎拍苋〉妹鞔_診斷。本案例不僅確診了庫欣綜合征，還明確了疾病亞型（ACTH依賴性），更重要的是找到了異源性分泌ACTH的病灶，顯示這是一份非常有價值的案例分析。從中我們可以清晰的看到臨床診斷邏輯清晰，層層推進，診斷依據(jù)充分，多學(xué)科協(xié)同作戰(zhàn)，最終達(dá)到了圓滿的病因?qū)W診斷目的，為后續(xù)的治療提供了關(guān)鍵信息，達(dá)到了根治的效果，徹底解除了患者痛苦。實際上，激素的簡單單次檢測所提供的價值信息有限，在該病例中，臨床與實驗室緊密協(xié)作，激素晝夜節(jié)律性分析、功能抑制試驗分析的價值在該病例中發(fā)揮的淋漓盡致，特別是通過介入方式分段采集血樣，為最終明確診斷、找到病源起了決定性作用。作者案例選擇完全符合活動主題，案例介紹邏輯清晰、結(jié)構(gòu)分明，敘述詳實，使內(nèi)分泌檢驗與臨床思維得到了充分彰顯。[1]Miller 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