庫欣綜合征診療常規(guī)

名天 2014-03-17

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庫欣綜合征診療常規(guī)

定義：

庫欣綜合征（Cushing syndrome）又稱皮質(zhì)醇增多癥，是一組因下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸調(diào)控失常，腎上腺皮質(zhì)分泌過多糖皮質(zhì)激素而導(dǎo)致的以向心性肥胖、滿月臉、多血質(zhì)外貌、紫紋、高血壓、繼發(fā)性糖尿病和骨質(zhì)疏松等癥狀為表現(xiàn)的臨床綜合征，包括垂體或者垂體外分泌ACTH的腫瘤，腎上腺皮質(zhì)腫瘤或者結(jié)節(jié)以及外源性糖皮質(zhì)激素過多。

病因：

按其病因可分為促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）依賴性和非依賴性兩大類。臨床上以垂體ACTH瘤致庫欣綜合征常見。ACTH依賴性庫欣綜合征指下丘腦-垂體或垂體以外的某些腫瘤組織分泌過量ACTH和（或）促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（CRH），引起雙側(cè)腎上腺皮質(zhì)增生并分泌過量的皮質(zhì)醇。包括垂體性庫欣綜合征即庫欣病、異位ACTH綜合征和異位CRH綜合征。ACTH非依賴性庫欣綜合征指腎上腺皮質(zhì)腫瘤或增生導(dǎo)致自主分泌過量皮質(zhì)醇，包括腎上腺皮質(zhì)腺瘤、腺癌、原發(fā)性色素沉著結(jié)節(jié)性腎上腺皮質(zhì)病（PPNAD）、促腎上腺皮質(zhì)激素非依賴性大結(jié)節(jié)樣腎上腺增生（AIMAH）。

診斷思路：

對于出現(xiàn)與年齡不相符的癥狀（如高血壓、骨質(zhì)疏松）的患者，出現(xiàn)多種和進(jìn)行性發(fā)展癥狀提示庫欣綜合征可能的患者，身高百分位數(shù)減低而體重增加的兒童，合并腎上腺意外瘤的患者應(yīng)篩查是否存在庫欣綜合征。

庫欣綜合征診斷包括兩個步驟。第一步驟明確患者是否存在庫欣綜合征，依賴于皮質(zhì)醇的過度分泌及不被地塞米松試驗所正常抑制；第二步明確庫欣綜合征的病因，即明確是ACTH依賴性還是ACTH非依賴性庫欣綜合征，病變部位是在垂體、垂體以外其他組織起源腫瘤，還是腎上腺本身。

在評估前首先應(yīng)詢問詳細(xì)的病史和進(jìn)行全身體檢，了解有無酒精和外源性糖皮質(zhì)激素藥物應(yīng)用史（口服、腸外、吸入或表面）。引起皮質(zhì)激素結(jié)合球蛋白（CBG）升高藥物、合成糖皮質(zhì)類固醇、ACTH類似物、甘草甜素等可引起高皮質(zhì)醇血癥。抑郁、神經(jīng)性厭食、酗酒、應(yīng)激、妊娠也可引起皮質(zhì)醇升高，需與庫欣綜合征鑒別。80 %嚴(yán)重抑郁癥患者和慢性酗酒可引起假性庫欣綜合征，應(yīng)作鑒別。

特殊人群庫欣綜合征的篩查：

1．妊娠時地塞米松對血清和尿皮質(zhì)醇抑制作用減弱，早期尿皮質(zhì)醇排泄可正常，至足月可升高達(dá)3倍。推薦懷孕婦女進(jìn)行 24小時尿游離皮質(zhì)醇，妊娠中晚期24小時尿游離皮質(zhì)醇高于正常上限3倍提示庫欣綜合征；

2．抗癲癇藥物如苯妥英鈉、苯巴比妥和卡馬西平能通過CYP3A4誘導(dǎo)肝酶對地塞米松的清除率增加，對癲癇患者宜進(jìn)行血、唾液或尿皮質(zhì)醇測定，不推薦進(jìn)行地塞米松抑制試驗；

3．腎功能衰竭患者當(dāng)肌酐清除率低于60ml/min時尿皮質(zhì)醇排泄減少，低于20ml/min時更低，推薦進(jìn)行1mg過夜地塞米松抑制試驗。

4．懷疑周期性庫欣綜合征的患者建議行24小時尿游離皮質(zhì)醇或午夜唾液皮質(zhì)醇檢測而不采用地塞米松抑制試驗，如有可能最好在出現(xiàn)臨床癥狀時進(jìn)行；

5．腎上腺意外瘤患者如懷疑輕度庫欣綜合征建議行1mg過夜DST或午夜皮質(zhì)醇而不用24小時尿游離皮質(zhì)醇（UFC）。

實驗室檢查：

指標(biāo)	注釋和說明
血常規(guī)	白細(xì)胞總數(shù)及中性粒細(xì)胞增多刺激骨髓造血，可有紅細(xì)胞和血紅蛋白升高
肝功能	有無低蛋白血癥，肝功能異常
腎功能	長期高血壓可導(dǎo)致腎動脈硬化引起腎功能不全
血脂	了解是否存在血脂代謝紊亂
血電解質(zhì)	可伴低血鉀
24h尿電解質(zhì)	血鉀降低時，尿鉀排除增多
糖耐量+胰島素釋放試驗，糖化血紅蛋白	皮質(zhì)醇過度分泌可致糖調(diào)節(jié)受損
皮質(zhì)醇晝夜節(jié)律	正常人血皮質(zhì)醇晨8:00最高，午夜24:00最低。庫欣綜合征皮質(zhì)醇晝夜節(jié)律消失，午夜皮質(zhì)醇低谷消失結(jié)果判定：睡眠狀態(tài)下午夜血清皮質(zhì)醇>1.8μg/dl診斷敏感性100%，特異性20.2%
24小時尿游離皮質(zhì)醇	反映24小時內(nèi)皮質(zhì)醇的整體分泌水平，不受影響CBG波動狀態(tài)或藥物（口服雌激素）影響
	結(jié)果判定：高于正常上限作為陽性標(biāo)準(zhǔn) 注意事項：避免過量液體攝入（≥5 L/d）；中、重度腎功能不全患者肌酐清除率低于60 ml/min時，結(jié)果可呈假陰性
1mg地塞米松抑制試驗	用于定性診斷，門診效篩查試驗方法：午夜給予1mg地塞米松，正常反應(yīng)是次日晨8:00~9:00血漿皮質(zhì)醇水平小于5μg/dl 結(jié)果判定：切點為5μg/dl 時試驗的特異性95%，切點1.8μg/dl時診斷敏感性提高到95%以上，特異性80%
低劑量地塞米松抑制試驗（LDDST，2mg/d，48小時）	用于定性診斷方法：地塞米松0.5mg q6h po ×2天，服用地塞米松第2天測8am血皮質(zhì)醇、留24小時尿皮質(zhì)醇；第3天8am測8am血皮質(zhì)醇、留24小時尿皮質(zhì)醇影響因素：多種藥物都能影響地塞米松的吸收和代謝率，如苯妥英鈉、苯巴比妥、卡馬西平、立福平和乙醇通過CYP3A4誘導(dǎo)肝酶清除地塞米松，降低其血濃度。肝腎功能衰竭時，地塞米松清除率降低結(jié)果判定：同1mg地塞米松抑制試驗
血漿促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）	用于定位診斷，區(qū)分ACTH依賴和非ACTH依賴性
大劑量地塞米松抑制試驗（HDDST，2mg/d，48小時）	用于定位診斷，判定是否為ACTH依賴性方法：地塞米松2mg q6h po×2天，服用地塞米松第2天測8am血皮質(zhì)醇、留24小時尿皮質(zhì)醇；第3天8am測8am血皮質(zhì)醇、留24小時尿皮質(zhì)醇結(jié)果判定：與基礎(chǔ)皮質(zhì)醇比較，服用地塞米松后48小時的血、尿皮質(zhì)醇抑制率大于50%為陽性反應(yīng)，考慮庫欣病。腎上腺腫瘤、皮質(zhì)癌或異位ACTH綜合征多不能被抑制
隨機醛固酮腎素比值（ARR）	ARR<300排除原發(fā)性醛固酮增多癥
間羥腎上腺素（MN）、去甲間羥腎上腺素（NMN）	排除嗜鉻細(xì)胞瘤
甲狀腺功能	排除垂體腫瘤壓迫引起甲狀腺機能減退
性激素全套+17OHP	排除先天性腎上腺皮質(zhì)增生
GH，IGF-1，IGF-BP3	排除肢端肥大癥
24小時尿五聯(lián)蛋白及尿蛋白定量	長期高血壓可致腎動脈硬化，引起蛋白尿
LDH，血尿β2微球蛋白，ESR	排除腎上腺淋巴瘤
PPD試驗	排除腎上腺結(jié)核
DIC	有無凝血功能障礙
血氣分析+尿可滴定酸	血尿PH呈堿性，與腎小管酸中毒鑒別
腫瘤指標(biāo)	脫氫表雄酮（DHEA-S），鑒別良惡性腎上腺腫瘤
垂體磁MRI動態(tài)增強	有無垂體腫瘤
腎上腺CT平掃+增強	有無腎上腺腫瘤或增生
其他部位CT或MRI檢查	必要時胸部、腹部CT，尋找異位病灶
甲狀腺超聲	排除甲狀腺癌
乳腺（或睪丸）超聲	排除乳房粘液瘤和乳房導(dǎo)管腺瘤（或大細(xì)胞鈣化性Sertoli細(xì)胞腫瘤）
雙側(cè)頸動脈、下肢血管超聲	過量皮質(zhì)醇對血管內(nèi)皮長期損害，動脈硬化
腎動脈血管超聲	排除腎血管性高血壓
腎上腺B超	能檢出直徑>1.0cm腫瘤，
視野檢查	有無腫瘤壓迫引起的視野缺損
心電圖	低鉀可引起程度不一的心律失常，以早搏多見，心電圖可呈現(xiàn)典型低鉀圖形，Q-T延長，u波明顯
胸片	長期高血壓可至左心室肥厚，心臟增大；排除肺部感染
眼底檢查	長期高血壓可至視網(wǎng)膜病變
雙能X線骨密度（DXA）	可繼發(fā)骨質(zhì)疏松
心超	評估心功能；懷疑Carney綜合征需排除心臟粘液瘤
PET-CT	排除惡性轉(zhuǎn)移
巖下靜脈竇采血（IPSS）	鑒別ACTH依賴性庫欣綜合征血ACTH來源，需停用地塞米松至少3天采血部位：左巖下竇2次、右?guī)r下竇2次、外周*2次；懷疑異位ACTH綜合征時行分段采血加做頸內(nèi)左、頸內(nèi)右、上腔v、腎上腺上v、腎上腺下v 結(jié)果判定：巖下竇與外周血ACTH比值≥2或CRH興奮后比值≥3診斷為庫欣病

庫欣綜合征的治療：

合理治療取決于其病因。ACTH依賴性庫欣綜合征的治療目標(biāo)包括以下幾方面：臨床癥狀的改善，生化指標(biāo)恢復(fù)或接近正常，長期控制無復(fù)發(fā)。

1、ACTH依賴性庫欣綜合征的治療

庫欣?。耗康氖乔谐驓拇贵w的基本病變，糾正腎上腺皮質(zhì)的高分泌狀態(tài)而不引起垂體或腎上腺的損害。針對垂體分泌過多的ACTH，目前有手術(shù)、放療和藥物三種方法。首選經(jīng)蝶行微腺瘤摘除術(shù)，不能手術(shù)或手術(shù)失敗可行垂體放療、雙側(cè)腎上腺切除術(shù)或藥物治療。

1）手術(shù)治療：首選經(jīng)蝶竇行顯微外科摘除垂體腫瘤，術(shù)中及術(shù)后為預(yù)防出現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)功能減退，須補充適量皮質(zhì)激素。雙側(cè)腎上腺切除術(shù)不失為迅速控制高皮質(zhì)醇血癥的有效方法，術(shù)后因永久性腎上腺皮質(zhì)功能減退需終身進(jìn)行糖皮質(zhì)激素和鹽皮質(zhì)激素替代治療。由于術(shù)后存在發(fā)生Nelson綜合征的危險，僅推薦垂體手術(shù)失敗或垂體手術(shù)復(fù)發(fā)的庫欣病患者才考慮行雙側(cè)腎上腺切除術(shù)。

2）放射治療：包括分次外照射治療或立體定向放療。兩種放療出現(xiàn)垂體功能不全的幾率相似，都有可能在短期控制后復(fù)發(fā)，因此需要長期隨訪觀察。

3）藥物治療：包括神經(jīng)調(diào)節(jié)劑（賽庚定，溴隱亭）和皮質(zhì)醇合成抑制劑（酮康唑、米托坦、美替拉酮和氨魯米特）

異位ACTH綜合征：首選切除引起ACTH高分泌的腫瘤，對于隱匿性異位ACTH綜合征可行藥物治療或腎上腺切除改善高皮質(zhì)醇血癥和緩解癥狀，為明確定位爭取時機。

2、ACTH非依賴性庫欣綜合征的治療

1）腎上腺腺瘤：需行患側(cè)腺瘤手術(shù)摘除，術(shù)中及術(shù)后需補充適量糖皮質(zhì)激素。

2）腎上腺腺癌：發(fā)展迅速，轉(zhuǎn)移較早，應(yīng)盡早切除原發(fā)腫瘤。如已有局部轉(zhuǎn)移，應(yīng)盡可能切除原發(fā)病灶和轉(zhuǎn)移灶，術(shù)后加用米托坦治療。

ACTH依賴性庫欣綜合征的藥物治療

藥物	機制	初始劑量	最大劑量	注意事項
酮康唑	咪唑類衍生物，通過抑制11-β羥化酶和17-羥化酶/C17-20裂合酶活性來抑制皮質(zhì)醇合成	200mg bid	400mg tid	不推薦妊娠期間服用。酮康唑會引起肝酶輕度短暫升高、男性性功能減退、惡心、腹瀉、瘙癢、頭痛等
甲吡酮	主要阻滯11-β羥化酶	250mg qid	1500mg qid	腸胃不適、頭痛、眩暈、皮疹、高血壓、低鉀血癥，在女性會引起多毛
米托坦	選擇性作用于腎上腺皮質(zhì)網(wǎng)狀帶和束狀帶，抑制11-β羥化酶和膽固醇側(cè)鏈斷裂酶，直接破壞腎上腺皮質(zhì)組織使之出血壞死，抑制類固醇激素的合成	500mg tid	3000mg tid	起效慢，作用持久，消化和神經(jīng)系統(tǒng)的副作用，易發(fā)生腎上腺功能不全