|
病例再現(xiàn)： 患者信息：性別男，年齡 50 歲。
簡(jiǎn)要病史：胸痛 1 周。查體無(wú)殊。
輔助檢查：D-二聚體 19 mg/L，血小板 36 × 109/L（3.6 萬(wàn)），肺動(dòng)脈 CTA：雙側(cè)多發(fā)肺動(dòng)脈栓塞。 臨床上經(jīng)常會(huì)碰到肺栓塞 (PTE）合并血小板減少的病人，因血小板減少是抗凝或溶栓治療的相對(duì)禁忌癥，抗凝或溶栓治療會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)，那么當(dāng)我們遇到這種情況，該如何處理呢？
根據(jù)相關(guān)指南和專(zhuān)家共識(shí)，及筆者經(jīng)驗(yàn)，當(dāng) PTE 患者同時(shí)合并有血小板減少時(shí)，需分兩種情況，即肝素誘導(dǎo)的血小板減少和非肝素誘導(dǎo)血小板減少。需仔細(xì)判斷血小板減少的原因，進(jìn)一步評(píng)估抗凝治療與出血風(fēng)險(xiǎn)，謹(jǐn)慎使用抗凝劑。
肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥（Heparin-induced thrombocytopenia，HIT)，是一種免疫介導(dǎo)的藥物副作用，在應(yīng)用普通肝素或低分子肝素過(guò)程中出現(xiàn)的以血小板計(jì)數(shù)降低及栓塞并發(fā)癥為主要表現(xiàn)的臨床綜合癥。HIT 的確切發(fā)病率尚不清楚，美國(guó)胸科醫(yī)師學(xué)會(huì)總結(jié)的數(shù)據(jù)為 < 0.1% ~ 5%：其中普通肝素誘導(dǎo)的 HIT 發(fā)病率為 1% ~ 5%，低分子肝素誘導(dǎo)的 HIT 發(fā)病率為 0.1% ~ 1.0%。國(guó)內(nèi)目前尚無(wú)關(guān)于 HIT 發(fā)病率的流行病學(xué)資料。
1. HIT 發(fā)生的影響因素：肝素的種類(lèi)、暴露時(shí)間、暴露方式、種族、性別、疾病種類(lèi)、創(chuàng)傷程度等。影響程度：普通肝素 > 低分子肝素 > 磺達(dá)肝素；女性 > 男性，女性：男性 ≈ 2 : 1。（1）血小板減少：最常見(jiàn)，發(fā)生于 85% ~ 90% 的患者，一般發(fā)生在應(yīng)用肝素后 5 ~ 14 天。（2）血栓形成：有 25% 的患者伴有血栓形成。深靜脈血栓形成和 / 或肺栓塞占 17% ~ 55%。（3）急性全身反應(yīng)：肌肉僵直、發(fā)熱、呼吸困難、血壓升高、心臟呼吸驟停、DIC 等。對(duì)于既往或正在使用肝素，血小板計(jì)數(shù)明顯下降，伴或不伴血栓栓塞并發(fā)癥，均需考慮 HIT 的可能。HIT 的診斷需要進(jìn)行 4Ts 評(píng)分及抗體檢測(cè)，HIT 抗體檢測(cè)包括混合抗體 (IgG、IgA、IgM) 檢測(cè)和 IgG 特異性抗體檢測(cè)。4Ts 評(píng)分：評(píng)估 HIT 臨床可能性的有效工具將每組所得的分?jǐn)?shù)相加，其預(yù)測(cè)肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥發(fā)生的可能性：高度可能 6 ~ 8 分；中度可能 4 ~ 5 分；低度可能 ≤ 3 分 。
① 4Ts 評(píng)分為低度臨床可能性，需尋找其他導(dǎo)致血小板減少的原因；② 4Ts 評(píng)分為中度及高度臨床可能性，推薦檢測(cè) HIT 抗體。HIT 混合抗體或 IgG 特異性抗體陰性，可除外 HIT；③ 4Ts 評(píng)分為中度及高度臨床可能性，IgG 特異性抗體陽(yáng)性可確診 HIT。 需分兩種情況：因 PTE 而使用肝素類(lèi)藥物，然后發(fā)生 HIT ；或其他原因使用肝素類(lèi)藥物，發(fā)生 HIT 后，引發(fā) PTE。無(wú)論哪兩種情況，抗凝治療的原則是類(lèi)似的。初始治療：首選非肝素類(lèi)胃腸外抗凝藥物，阿加曲班或比伐盧定，次選磺達(dá)肝葵鈉。維持治療：華法林、磺達(dá)肝葵鈉（如孕婦可考慮），HIT 早期不推薦應(yīng)用華法林行初始治療。當(dāng)血小板恢復(fù)至 150 × 109個(gè)/L 以上時(shí)，可啟用小劑量華法林。注意胃腸外非肝素抗凝藥與華法林重疊至少 5 d，初始劑量建議從小劑量開(kāi)始，服用華法林期間常規(guī)監(jiān)測(cè) INR，目標(biāo)范圍為 2.0 ~ 3.0。阿加曲班：是一種合成的肽類(lèi)小分子凝血酶抑制劑，主要通過(guò)肝臟清除，肝功能不全患者需減量，而腎功能不全患者無(wú)需調(diào)整劑量。肝功能正常時(shí)輸注的速率為 2 μɡ/kg/min, 對(duì)于肝臟功能異常、心力衰竭、嚴(yán)重全身水腫或心臟外科術(shù)后的患者，建議初始輸注速率為 0.5 ~ 1.2 μɡ/kg/min，隨后每 4 小時(shí)根據(jù) APTT 水平調(diào)整輸注速率，目標(biāo) APTT 水平為基線的 1.5 ~ 3.0 倍。對(duì)于多臟器功能異常的危重患者合并 HIT 維持劑量為 0.2 ~ 0.5 μɡ/kg/min。劑量調(diào)整需要充分考慮個(gè)體差異及具體情況。
比伐蘆定：屬于直接凝血酶抑制劑，通過(guò)腎臟和蛋白酶途徑代謝。一般不建議靜脈注射負(fù)荷劑量，初始維持劑量 0.15 mg/kg/h，維持目標(biāo) APTT 水平于基線的 1.5 ~ 2.5 倍或活化凝血時(shí)間 (ACT）> 300 s。肝腎功能異常者需適當(dāng)減量。病情穩(wěn)定及血小板計(jì)數(shù) ≥ 150 x 109/L 或恢復(fù)至基線水平情況下，應(yīng)逐漸過(guò)渡到使用華法林。磺達(dá)肝葵鈉：是一種人工合成的戊糖，是 Xa 因子的抑制劑，不需要常規(guī)檢測(cè)凝血功能，因其主要從腎臟排除，腎功能不全時(shí)應(yīng)根據(jù) CrCI 調(diào)整劑量。有研究顯示磺達(dá)肝葵鈉可能為治療 HIT 另一種有效的抗凝劑，但磺達(dá)肝葵鈉目前尚未被批準(zhǔn)用于 HIT 患者，建議在無(wú)法獲取上述 2 種直接凝血酶抑制劑時(shí)使用。雖證據(jù)不足，但妊娠合并急性或亞急性 HIT 患者仍建議使用磺達(dá)肝葵鈉。用法：治療劑量一般 5 ~ 10 mg/d 皮下注射。依據(jù)體重建議的劑量為：體重 < 50 kg，5.0 mg 皮下注射；體重 50 ~ 100 kg，7.5 mg 皮下注射，1 次/d；體重 > 100 kg，10 mg 皮下注射，1 次/d。維生素 K 拮抗劑：PTE 合并 HIT 患者接受非肝素抗凝治療至血小板計(jì)數(shù)恢復(fù)后，建議轉(zhuǎn)換為華法林維持治療。維生素 K 拮抗劑可使天然抗凝物蛋白 C 和 S 含量降低比促凝血酶含量的降低更為迅速，加重血液高凝狀態(tài)，從而誘發(fā)皮膚壞死，靜脈性肢體壞疽等嚴(yán)重并發(fā)癥，HIT 急性期應(yīng)避免使用維生素 K 拮抗劑。HIT 不伴血栓形成，建議抗凝治療至少 4 周；PTE 合并 HIT，抗凝治療至少 3 個(gè)月，后續(xù)根據(jù)血栓復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)和出血風(fēng)險(xiǎn)情況決定是否需要進(jìn)行延展期抗凝。
PTE 合并非肝素誘導(dǎo)血小板減少的處理原則：首先需要排除肝素誘導(dǎo)血小板減少癥，并進(jìn)一步篩查其他血小板減少的原因，盡量糾正病因。非肝素誘導(dǎo)的血小板減少的常見(jiàn)原因有:（1）血小板分布異常導(dǎo)致的假性血小板減少：如血液稀釋或脾功能亢進(jìn)時(shí)血小板在脾臟內(nèi)潴留等；（2）血小板生成障礙：如病毒感染，血液系統(tǒng)疾?。喝缭僬?、白血病、化療后骨髓移植、骨髓增生異常綜合征等；（3）血小板破壞或消耗過(guò)多：包括藥物、免疫性、感染、DIC、脾功能亢進(jìn)等因素。2、權(quán)衡出血和血栓進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)，制定個(gè)體化治療策略（1）不合并其他出血風(fēng)險(xiǎn)的 PTE 患者，如果血小板 ≥ 50 x 109/L，可以繼續(xù)抗凝治療；（2）對(duì)于血小板 < 50 x 109/L 的患者應(yīng)充分個(gè)體化：1. 血栓進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)低，暫不抗凝治療，密切觀察，動(dòng)態(tài)評(píng)估病情變化；2. 血栓進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)高，確需抗凝治療，但血小板減少較為嚴(yán)重，在糾正病因外可以嘗試：可輸注血小板使血小板計(jì)數(shù) > 50 x 109/L；使用血小板生成素受體激動(dòng)劑（尤其在原發(fā)免疫性血小板減少癥時(shí)）；另可嘗試減少抗凝藥物劑量。3. 抗凝藥物的選擇：如果確實(shí)已經(jīng)排除 HIT，患者抗凝藥物選擇的原則同普通 PTE 患者；但有時(shí)臨床很難完全排除 HIT 的可能，這時(shí)抗凝藥物建議按照 PTE 合并 HIT 患者的原則來(lái)選擇。1. 積極篩查血小板減少的病因，制定相應(yīng)的抗凝治療策略。2. 若有肝素接觸史，應(yīng)盡量排除或確定 HIT 的診斷。3. PTE 合并 HIT 的患者，首先停用肝素類(lèi)藥物，更換為胃腸外非肝素抗凝藥物，首選阿加曲班或比伐蘆定，磺達(dá)肝葵鈉可作為前兩者不可獲得的替代藥物。當(dāng)血小板恢復(fù)，啟用華法林，并與胃腸外非肝素抗凝藥重疊至少 5 天，直到達(dá)到目標(biāo) INR。4. PTE 合并非 HIT 的血小板減少患者根據(jù)血小板減少的原因，并充分權(quán)衡血栓進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)和出血風(fēng)險(xiǎn)后，制定個(gè)體化的抗凝治療策略。1. Linkins LA, Dans AL, Moores LK,etal.Treatment and prevention of heparin-induced thrombocytopenia: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines.Chest. 2012 Feb;141(2 Suppl):e495S-e530S.2. 許俊堂、李為民、門(mén)劍龍，等. 肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)（2017）[J], 中華醫(yī)學(xué)雜志，2018（6）：408-4173. 肺血栓栓塞癥診治與預(yù)防指南，中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)肺栓塞與肺血管病學(xué)組，中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)呼吸醫(yī)師分會(huì)肺栓塞與肺血管病工作委員會(huì)，全國(guó)肺栓塞與肺血管病防治協(xié)作組. 中華醫(yī)學(xué)雜志，2018,98（14）：1060-10874. Salter BS, Weiner MM, Trinh MA, et al. Heparin-Induced Thrombocytopenia: A Comprehensive Clinical Review. J Am Coll Cardiol. 2016 May 31;67(21):2519-32.5. Warkentin TE, Greinacher A.Heparin-induced thrombocytopenia and cardiac surgery.Ann Thorac Surg. 2003 Aug;76(2):638-48.6. 盛曉華、李軍輝、范瑛，等. 阿加曲班抗凝法在伴有血小板減少的膿毒癥患者行連續(xù)性腎臟替代治療中的應(yīng)用. 中華臨床醫(yī)師雜志，2015,9（23）:42127. Kelton JG,Arnold DM,Bates SM. Nonheparin anticoagulants for heparin-induced thrombocytopenia.N Engl J Med2013;368（8）:77-7448. Lobo B，F(xiàn)inch C，HowardA etal.Fondaparinux for the treatment of patients with acute heparin-induced thrombocytopenia .Thromb Haemost 2008;99(1):208-2149. GrouZi E，Kyriakou E，panagou L ,etal,Fondaparinux for the treatment of acute heparin-induced thrombocytopenia: a single-center experience.Clin Appl Thromb Hemost 2010;16(6):663-667.
|
