細(xì)胞衰老是細(xì)胞在應(yīng)對刺激導(dǎo)致其增殖能力不可逆喪失而永久性退出細(xì)胞周期的一個過程。細(xì)胞衰老主要有兩大特征，即細(xì)胞周期停滯和衰老相關(guān)分泌表型（Senescence-Associated Secretory Phenotype，SASP）。SASP 包括促炎癥細(xì)胞因子、生長因子、趨化因子、細(xì)胞外基質(zhì)金屬蛋白酶等復(fù)雜成份，介導(dǎo)了衰老細(xì)胞對組織微環(huán)境的調(diào)控，在機體老齡化及衰老相關(guān)疾病發(fā)生中發(fā)揮重要作用 。研究細(xì)胞衰老如何發(fā)生和 SASP 如何被調(diào)控這一基本科學(xué)問題，有助于理解衰老促進老齡化疾病進程的機制，并為靶向細(xì)胞衰老促進健康老齡化提供理論基礎(chǔ)和潛在策略。

表觀轉(zhuǎn)錄修飾蛋白 RNA 編輯酶 ADAR1 識別由內(nèi)部重復(fù)互補序列形成的雙鏈 RNA，催化腺苷（A）脫氨形成肌苷（I）。由于肌苷（I）無法與胸腺嘧啶（T）配對導(dǎo)致雙鏈RNA的二級結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定，從而影響 RNA 的穩(wěn)定性、定位、剪切或翻譯。目前絕大多數(shù)的研究證實 ADAR1 的生物學(xué)功能依賴其酶活性，對于其酶活不依賴的功能和相關(guān)機制研究較少。

2022年7月18日，復(fù)旦大學(xué)人類表型組研究院劉蘋羽團隊和美國Wistar研究所張如剛團隊合作，在 Nature Cell Biology 期刊合作發(fā)表了題為：ADAR1 downregulation by autophagy drives senescence independently of RNA editing by enhancing p16INK4a levels 的研究論文，第一作者為郝雪博士。

該研究揭示了自噬介導(dǎo) ADAR1 蛋白降解并通過翻譯后上調(diào) p16 促進衰老相關(guān)的細(xì)胞周期停滯。

這些發(fā)現(xiàn)揭示了 ADAR1 缺失導(dǎo)致細(xì)胞衰老發(fā)生的重要功能，闡明了 ADAR1 以酶活不依賴的方式調(diào)控基因表達(dá)的關(guān)鍵機制，豐富了衰老標(biāo)志物 p16 的轉(zhuǎn)錄后調(diào)控機理，并提示 ADAR1 蛋白水平降低可作為潛在的衰老生物標(biāo)志物。

作者首先在衰老細(xì)胞和組織中發(fā)現(xiàn)自噬介導(dǎo) ADAR1 蛋白降解，抑制細(xì)胞自噬可阻止這一過程；在細(xì)胞水平敲低 ADAR1 導(dǎo)致細(xì)胞衰老，而過表達(dá) ADAR1 酶活突變體可阻止衰老發(fā)生。

同時，全身性敲除 Adar1 引起小鼠胚胎致死和部分組織（大腦和皮膚）衰老，采用高壓尾靜脈注射 Adar1 敲低質(zhì)粒至小鼠肝臟同樣可誘發(fā)肝細(xì)胞衰老表型。由此表明， ADAR1 缺失可誘導(dǎo)細(xì)胞衰老發(fā)生，而這一過程很可能不依賴于其酶活性。

研究團隊進一步發(fā)現(xiàn)，ADAR1 缺失降低 RNA 結(jié)合蛋白 HuR 與 SIRT1 mRNA 的結(jié)合能力，導(dǎo)致 SIRT1 mRNA 不穩(wěn)定進而減少其蛋白水平。細(xì)胞內(nèi)低水平的 SIRT1 不能有效抑制 p16 mRNA 的翻譯, 最終上調(diào) p16 蛋白導(dǎo)致細(xì)胞周期停滯。

最后，研究團隊發(fā)現(xiàn)，老齡化小鼠的大腦、卵巢和小腸等組織中 ADAR1 表達(dá)水平明顯低于年輕小鼠，而且 ADAR1 和 SIRT1 蛋白水平存在正相關(guān)性。