對于現(xiàn)有生物系統(tǒng)來說，自然界可見的DNA構(gòu)象包括A-DNA、B-DNA與Z-DNA，其中以B型為細(xì)胞中最常見類型。當(dāng)DNA上的堿基受到甲基化修飾時，則易轉(zhuǎn)變成Z型，Z-DNA可能參與調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄。

ZBP1(Z-DNA binding protein 1)是一種Z-DNA和Z-RNA結(jié)合蛋白。近年來眾多研究表明，ZBP1是識別病毒感染后產(chǎn)生的Z-DNA/RNA的天然感受器，并且能夠觸發(fā)不同形式的細(xì)胞死亡以及炎癥反應(yīng)。ZBP1的N末端包含兩個Z-DNA結(jié)合域（Zα）。中間為兩個RIP 同型相互作用基序（RHIM），可與其他含有RHIM結(jié)構(gòu)域的蛋白相關(guān)聯(lián)，對ZBP1依賴性的細(xì)胞死亡和炎癥反應(yīng)至關(guān)重要。保守的C末端能與TBK1和IRF3相互作用，以誘導(dǎo)對免疫刺激性DNA產(chǎn)生I型干擾素（IFN）反應(yīng)。（如圖1）

ZBP1作為甲型流感病毒(IAV)感染的調(diào)節(jié)器被廣泛研究。IAV是一種單鏈負(fù)義 RNA 病毒。IAV感染會誘導(dǎo)多種程序性細(xì)胞死亡途徑的激活，包括細(xì)胞凋亡（apoptosis）、細(xì)胞壞死性凋亡（necroptosis）以及細(xì)胞焦亡（pyroptosis）。ZBP1介導(dǎo)的Z-RNA感知發(fā)生在病毒感染的后期，在病毒復(fù)制之后，ZBP1通過RHIM結(jié)構(gòu)域，與RIPK1和RIPK3激酶相關(guān)聯(lián)。ZBP1-RIPK3復(fù)合物激活caspase-8依賴性細(xì)胞凋亡和 MLKL介導(dǎo)的壞死性凋亡。此外，ZBP1通過RIPK3-caspase-8軸調(diào)節(jié)NLRP3炎癥小體的激活以介導(dǎo)細(xì)胞焦亡、IL-1β 和IL-18的分泌。（如圖2）ZBP1介導(dǎo)的細(xì)胞死亡和炎癥是兩種不同的調(diào)節(jié)反應(yīng)，但在免疫防御和維持機體穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮著同樣重要的作用。

近日，Nature連續(xù)刊登了三篇有關(guān)RNA 編輯酶 ADAR1與ZBP1的研究。進一步揭示了ADAR1與ZBP1在自身炎癥疾病方面的重要作用。Nicholas Hubbard等人的研究表明，ADAR1的ZBD序列點突變而引起的自身炎癥性疾病是由ZBP1的激活驅(qū)動的。ZBP1的缺失能夠挽救由ADAR1改變引起的病理學(xué)反應(yīng)。

另一篇Richard de Reuver等人的研究則表明ADAR1的Zα結(jié)構(gòu)域能夠限制內(nèi)源性免疫刺激性雙鏈RNA（dsRNA）的形成和積累，進一步抑制ZBP1的自發(fā)激活，從而預(yù)防自身炎癥。

Huipeng Jiao等人的研究從不同的角度得出了類似的結(jié)論。ZBP1有一種調(diào)控I型IFN表達的新機制，獨立于RIPK1、RIPK3、MLKL介導(dǎo)的壞死性凋亡和 caspase-8 依賴性細(xì)胞凋亡的。ADAR1則抑制了ZBP1對致病性Ⅰ型IFN反應(yīng)的Z-RNA的依賴性激活。

隨著研究者們對ZBP1的深入研究，該分子在自身炎癥反應(yīng)、調(diào)節(jié)細(xì)胞死亡、病原體傳感器等方面展現(xiàn)出日益重要的作用，也為未來的免疫治療提供了新的潛在靶點和思路。