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事實(shí)證明，細(xì)胞死亡是一個(gè)非常復(fù)雜的游戲，在這個(gè)游戲中，不同的核心參與者有能力打破細(xì)胞環(huán)境從生到死以及從促炎信號到抗炎信號的脆弱平衡。隨著更多關(guān)于控制細(xì)胞死亡的復(fù)雜調(diào)節(jié)機(jī)制的揭示，該領(lǐng)域的未來幾年肯定會令人興奮。 今天要給大家介紹一個(gè)細(xì)胞死亡領(lǐng)域的新概念及新熱點(diǎn)，就是PANoptosis（泛凋亡）！  PANoptosis（泛凋亡）的概念PANoptosis的概念是基于對炎癥小體/焦亡與凋亡和壞死性凋亡之間的交互作用的研究而建立的。 長期以來，細(xì)胞焦亡、細(xì)胞凋亡和壞死性凋亡途徑一直被認(rèn)為是并行運(yùn)作的，幾乎沒有重疊，然而，目前越來越多的證據(jù)強(qiáng)調(diào)它們之間存在廣泛的串?dāng)_，并且可以相互交叉調(diào)節(jié)。 最早發(fā)現(xiàn)的不同類型細(xì)胞死亡之間的橋梁之一是caspase-8，在凋亡和壞死性凋亡途徑中發(fā)揮關(guān)鍵功能。 目前已經(jīng)明確了細(xì)胞焦亡與細(xì)胞凋亡，細(xì)胞凋亡與壞死性凋亡，細(xì)胞焦亡與壞死性凋亡之間的相互作用，并且越來越多的研究從機(jī)制上定義了三種死亡方式之間的相互作用，這些發(fā)現(xiàn)促成了PANoptosis（泛凋亡）概念的建立。 PANoptosis（泛凋亡）是一種炎癥性程序細(xì)胞死亡，受到PANoptosome（泛凋亡體）復(fù)合物的調(diào)控，具有細(xì)胞焦亡（pyroptosis）、凋亡（apoptosis）和/或壞死性凋亡（necroptosis）的關(guān)鍵特征，這也是PANoptosis術(shù)語中“P”、“A”和“N”的來源。此外，最重要的一點(diǎn)，PANoptosis不能被細(xì)胞焦亡、凋亡和壞死性凋亡中任意一種死亡方式單獨(dú)表征。 從時(shí)間線來看，隨著凋亡、細(xì)胞焦亡和壞死性凋亡研究的逐步深入，PANoptosis最早在2016年被報(bào)道。
細(xì)胞凋亡、細(xì)胞焦亡、壞死性凋亡和 PANoptosis 的關(guān)鍵里程碑，DOI: 10.1016/j.csbj.2021.07.038 泛凋亡調(diào)控機(jī)制在許多不同的實(shí)驗(yàn)條件下都能觀察到了PANoptosis，例如在細(xì)胞因子風(fēng)暴和癌癥。 目前的實(shí)驗(yàn)證據(jù)表明由某些感染和細(xì)胞應(yīng)激引起的PANoptosis是多樣化的，調(diào)節(jié)過程是復(fù)雜的。而這種復(fù)雜的調(diào)節(jié)是通過PANoptosome實(shí)現(xiàn)的。 PANoptosome是一種多蛋白復(fù)合物，提供了一個(gè)分子支架，該分子支架包含激活細(xì)胞焦亡、凋亡和程序性壞死的關(guān)鍵蛋白。 （1）PANoptosome的組裝蛋白質(zhì)之間的同型和異型域相互作用為PANoptosome的形成提供了骨架。 PANoptotic刺激物可在ZBP1（Z-DNA-binding protein 1，一種Z-DNA和Z-RNA結(jié)合蛋白）、轉(zhuǎn)化生長因子激酶1(TAK1)和Caspase-6的調(diào)控下，誘導(dǎo)形成一個(gè)PANoptosome復(fù)合物。 ①細(xì)胞應(yīng)激/微生物感染，如甲型流感病毒(influenza A virus，IAV)，啟動PANoptosome形成需要特定的觸發(fā)因素； ②特定傳感器（如ZBP1）被觸發(fā)器激活； ③傳感器啟動PANoptosome的組裝，其中包含激活下游PCD效應(yīng)器所需的分子，包括gasdermins、CASP3/7和MLKL。
（DOI: 10.1016/j.csbj.2021.07.038） （2）細(xì)胞死亡的激活通過這些凋亡體復(fù)合物促進(jìn)下游細(xì)胞死亡效應(yīng)分子的激活【釋放激活細(xì)胞焦亡（NLRP3）、細(xì)胞凋亡（CASP8）和程序性壞死（RIPK1/RIPK3復(fù)合物）的關(guān)鍵蛋白】，從而導(dǎo)致溶解性炎癥細(xì)胞死亡。
（DOI: 10.4103/1673-5374.346483） PANoptosome的形成似乎高度依賴觸發(fā)因素，并且可能受到多種病原體和損傷相關(guān)分子模式的影響，正如在疾病期間遇到的那樣。識別新的觸發(fā)器和傳感器對于促進(jìn)我們對這種獨(dú)特的細(xì)胞死亡形式的理解至關(guān)重要。 迄今為止，已經(jīng)確定了兩種上游分子ZBP1和RIPK1，它們可以響應(yīng)特定刺激而觸發(fā)PANoptosome組裝，但很有可能還有其他分子有待表征。
（DOI: 10.1016/j.mib.2020.07.012） 未來的工作重點(diǎn)是識別更多的PANoptosis誘導(dǎo)傳感器并仔細(xì)甄別與各種無菌和致病性觸發(fā)因素相對應(yīng)的PANoptosome成分。 疾病中的PANoptosis已知PANoptosis與許多疾病密切相關(guān)，包括感染、無菌炎癥和癌癥。
適度PANoptosis對宿主有益的，觸發(fā)免疫細(xì)胞的浸潤，從而清除感染因子。然而，如果調(diào)控出了問題，過度的PANoptosis也可能導(dǎo)致有害的炎癥和組織損傷（如肺損傷）。因此，在感染期間，這些通路的失調(diào)可能對宿主有害。平衡調(diào)控是未來PANoptosis研究的重要方向。 另外，病原體想方設(shè)法逃脫P(yáng)ANoptosis，也是必然的，也是個(gè)潛在的研究方向。 除了在感染、自身炎癥性疾病、炎癥和癌癥靶向中所描述的作用之外，PANoptosome的成分還廣泛涉及細(xì)胞死亡起關(guān)鍵作用的許多其他病理生理學(xué)。例如，在神經(jīng)元細(xì)胞死亡和代謝疾病中也可以看到關(guān)鍵的PANoptosome分子。 未來新型PANoptosis成分的發(fā)現(xiàn)將繼續(xù)拓寬我們對細(xì)胞死亡基本過程的理解，并為新療法的開發(fā)提供信息。
（DOI: 10.1016/j.csbj.2021.07.038） 結(jié)語PANoptosis目前可以說是最復(fù)雜的細(xì)胞死亡形式，既包含細(xì)胞焦亡、細(xì)胞凋亡和壞死性凋亡，又不能被任何單一死亡形式所表征。作為一種全新的概念，研究前景是肉眼可見。 不論是進(jìn)行生信分析還是機(jī)制研究都是不錯(cuò)的。機(jī)制研究類可重點(diǎn)關(guān)注的PANoptosis關(guān)鍵蛋白：①焦亡相關(guān)：NLRP3、CASP1、GSDMD/GSDME；②凋亡相關(guān)：ZBP1、CASP8、CASP3、CASP7；③程序性壞死相關(guān)：RIPK1/RIPK3、MLKL/p-MLKL，這三方面缺一不可！ 值得特別強(qiáng)調(diào)的是，相比去年，泛凋亡今年格外受到青睞。
（來源：ZCOOL國家自然科學(xué)基金查詢） 以上就是今天的分享，希望這些內(nèi)容對大家的研究有所幫助。 參考文獻(xiàn)： 【1】Potential role of PANoptosis in neuronal cell death: commentary on 'PANoptosis-like cell death in ischemia/reperfusion injury of retinal neurons'，DOI: 10.4103/1673-5374.346483 【2】From pyroptosis, apoptosis and necroptosis to PANoptosis: A mechanistic compendium of programmed cell death pathways，DOI: 10.1016/j.csbj.2021.07.038 【3】Molecular mechanisms of cell death: recommendations of the Nomenclature Committee on Cell Death 2018，DOI: 10.1038/s41418-017-0012-4 【3】The PANoptosome: A Deadly Protein Complex Driving Pyroptosis, Apoptosis, and Necroptosis (PANoptosis)，DOI: 10.3389/fcimb.2020.00238 【4】PANoptosis in microbial infection，DOI: 10.1016/j.mib.2020.07.012 【5】Interferon regulatory factor 1 regulates PANoptosis to prevent colorectal cancer，DOI: 10.1172/jci.insight.136720 【6】Identification of the PANoptosome: A Molecular Platform Triggering Pyroptosis, Apoptosis, and Necroptosis (PANoptosis)，DOI:10.3389/fcimb.2020.00237 【7】Role of inflammasomes/pyroptosis and PANoptosis during fungal infection，DOI:10.1371/journal.ppat.1009358
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