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癌癥的治療包括手術(shù)、化療、放療、靶向藥物治療及免疫學(xué)治療等。對于多數(shù)晚期癌癥患者，在發(fā)現(xiàn)時多失去了手術(shù)機(jī)會，而傳統(tǒng)治療方法包括化療，放療等，不僅副作用大，療效也欠佳。另外，癌癥治療的靶向藥物雖然較傳統(tǒng)放化療針對性強(qiáng)，副作用小，臨床應(yīng)用具有一定優(yōu)勢，但其基因突變及耐藥問題多發(fā)，且部分信號通路抑制劑正處于臨床試驗(yàn)階段，使得靶向藥物的應(yīng)用具有一定的局限性。 免疫治療藥物在多種癌癥治療中均顯示出了良好的抗腫瘤活性和可控的不良反應(yīng)，且已逐步成為癌癥患者治療的新希望。近年來免疫治療藥物的批準(zhǔn)與上市以及臨床研究數(shù)據(jù)的積累，都使得免疫治療在癌癥綜合治療中地位逐漸提高。 腫瘤的免疫治療是通過提高患者機(jī)體免疫功能，對腫瘤細(xì)胞進(jìn)行有效抑制和殺傷。癌癥的免疫療法大體可以分為腫瘤疫苗、過繼性細(xì)胞免疫治療，以及最廣為人知的ICIs。 ICIs的主要作用機(jī)理是通過對T細(xì)胞免疫抑制信號的解除，激活腫瘤患者的自身免疫系統(tǒng)來達(dá)到殺滅腫瘤細(xì)胞的目的。目前研究廣泛且透徹的ICIs包括單克隆抗體靶向細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原4(CTLA-4)和程序性死亡蛋白(PD-1)/配體-1(PD-L1)。 推薦閱讀：17個癌種，免疫檢查點(diǎn)抑制劑（PD-1/PD-L1、CTLA-4）治療指南
CTLA-4即細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4，是一種白細(xì)胞分化抗原，是T細(xì)胞（胸腺依賴性淋巴細(xì)胞）上的一種跨膜受體，其作為免疫檢查點(diǎn)起作用并下調(diào)免疫應(yīng)答。CTLA-4通過與抗原細(xì)胞表面的受體結(jié)合，從而起到開關(guān)作用，終止免疫反應(yīng)。而CTLA-4抑制劑通過抑制CTLA-4分子，則能使T細(xì)胞大量增殖、攻擊腫瘤細(xì)胞。 PD-1是免疫球蛋白超家族的一員，表達(dá)于免疫細(xì)胞上，包括T細(xì)胞和B細(xì)胞，通過配體PD-L1和PD-L2參與抑制信號的傳遞。PD-L1是PD-1的主要配體，PD-1/PD-L1通路的激活有助于腫瘤免疫逃逸，阻斷PD-1/PD-L1通路可增強(qiáng)內(nèi)源性抗腫瘤免疫。雖然抗PD-1和抗PD-L1的藥物顯示出顯著的臨床療效，但它們的使用可以通過增強(qiáng)免疫系統(tǒng)功能產(chǎn)生免疫相關(guān)不良事件(irAEs)，這些自身免疫副作用通常為1~2級，可影響包括皮膚、內(nèi)分泌系統(tǒng)、胃腸道、肺、腎、眼、胰腺等多個系統(tǒng)器官，但其發(fā)生頻率和嚴(yán)重程度不及化療時觀察到的不良反應(yīng)。
免疫治療中的假性進(jìn)展 在免疫治療檢查點(diǎn)阻斷過程中，部分患者出現(xiàn)免疫相關(guān)反應(yīng)，如腫瘤病灶初始大小增大或新病灶出現(xiàn)，活檢證實(shí)為壞死或炎性細(xì)胞浸潤，隨后腫瘤負(fù)荷減輕，這種非傳統(tǒng)的臨床反應(yīng)被認(rèn)為是假性進(jìn)展。 假性進(jìn)展可能是免疫檢查點(diǎn)抑制劑激活了免疫細(xì)胞，使得免疫細(xì)胞大量富集在原發(fā)病灶和微小轉(zhuǎn)移灶表面或內(nèi)部。這種假性進(jìn)展與治療無效腫瘤本身發(fā)生進(jìn)展在影像學(xué)上很難區(qū)別。一旦出現(xiàn)假性進(jìn)展，因?yàn)楹湍[瘤復(fù)發(fā)不易鑒別，會使治療進(jìn)程受到很大干擾，如果決策錯誤，甚至?xí)s短患者的生存期。 對于不同類型的癌癥，假性進(jìn)展發(fā)生概率并不同。根據(jù)以往臨床試驗(yàn)中的數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，不同腫瘤假性進(jìn)展發(fā)生率存在差異，黑色素瘤患者接受免疫治療后假性進(jìn)展發(fā)生率為2.78%~9.69%，非小細(xì)胞肺癌為1.81%~5.77%，腎細(xì)胞癌為2.86%~8.82%。因此，在絕大多數(shù)情況下，腫瘤大小的增加是由于治療失敗和真正的進(jìn)展所致，而不是假性進(jìn)展。 假性進(jìn)展一般在患者接受免疫治療的前幾周出現(xiàn)（也有在12周出現(xiàn)的），但不大可能在治療較長時間后出現(xiàn)。根據(jù)腫瘤縮小的時間，假性進(jìn)展分為早期假性進(jìn)展和遲發(fā)性假性進(jìn)展。早期假性進(jìn)展是指免疫治療開始后12周內(nèi)影像學(xué)評估腫瘤增長≥25%，遲發(fā)性假性進(jìn)展則是在12周后的影像學(xué)評估中腫瘤增加≥25%。
如何區(qū)分假性進(jìn)展與真正進(jìn)展？ 目前，除放射影像學(xué)評估和血液中各種指標(biāo)檢測對于腫瘤假性進(jìn)展的評估外，臨床病理組織學(xué)檢查就更為直觀和準(zhǔn)確，是假性進(jìn)展診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。 1. 病灶活檢 病理學(xué)檢查一直是腫瘤診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。通過活檢可以發(fā)現(xiàn)腫瘤組織中的出血和成熟淋巴細(xì)胞的浸潤，它們導(dǎo)致了細(xì)胞的壞死和死亡，這些正是引起病灶擴(kuò)大的原因。但活檢在臨床應(yīng)用中也存在一定的局限性，例如可能會引起術(shù)后感染等并發(fā)癥，患者因恐懼而拒絕活檢，并且活檢穿刺也存在一定的失敗率。 2. 影像學(xué)隨訪 與活檢相比，CT影像學(xué)隨訪是一種更為常見假性進(jìn)展的評估方法。當(dāng)發(fā)現(xiàn)病灶擴(kuò)大后，醫(yī)生可以在影像學(xué)隨訪的基礎(chǔ)上，繼續(xù)為那些KPS評分較好且沒有出現(xiàn)惡化的患者繼續(xù)治療。其優(yōu)點(diǎn)主要有兩點(diǎn)，首先，作為一種方便無創(chuàng)的檢查方法，它可以對腫瘤的生長有一個直觀的了解。其次，在假性進(jìn)展患者中，相較于中斷治療，在影像學(xué)隨訪下持續(xù)免疫治療能夠獲得更好的臨床獲益。 但這種方法的缺點(diǎn)也不應(yīng)忽視。例如持續(xù)的免疫治療可以在超進(jìn)展患者中加速疾病進(jìn)展，同時阻礙了有效的治療干預(yù)?；颊咭矔?yàn)閾?dān)心疾病進(jìn)展而要求改變治療方案，加劇免疫治療的難度。 3. 其他影像學(xué)檢查 除了CT檢查外，其他影像學(xué)檢查方法也可用于鑒別假性進(jìn)展。超順磁性氧化鐵納米顆粒（SPIONs）與磁共振成像（MRI）聯(lián)用可以用來識別炎癥組織。超聲（US）在血流檢測方面的優(yōu)勢也可以加以利用，來區(qū)分患者接受治療后的假性進(jìn)展和進(jìn)展，但US 也存在一定的局限性，例如它只能用于淺表或皮下病變，檢查的可靠性會因操作者的不同而不同。除此之外，PET-CT用于鑒別假性進(jìn)展也非常有前景，它已被廣泛用于評估腫瘤對免疫治療的反應(yīng)。 4. 循環(huán)腫瘤DNA(ctDNA) ctDNA來源于腫瘤患者體內(nèi)凋亡或壞死的腫瘤細(xì)胞，檢測ctDNA水平可用于評價腫瘤負(fù)荷、腫瘤突變負(fù)荷（TMB）、微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI）和一些罕見突變。有研究證明ctDNA可用于區(qū)分假性進(jìn)展和進(jìn)展，具有較高的敏感性和特異性。相較于影像學(xué)檢查，ctDNA能更好地用于假性進(jìn)展的鑒別，一是通過檢測腫瘤細(xì)胞凋亡或壞死釋放的ctDNA可反映腫瘤負(fù)荷，排除浸潤的免疫細(xì)胞、壞死組織和水腫的干擾，二是ctDNA可以實(shí)時反映腫瘤負(fù)荷。最后，檢測ctDNA只需采集靜脈血，檢測更加方便。 5. 血清IL-8水平 有研究發(fā)現(xiàn)血清中IL-8水平能正確反映腫瘤對免疫治療的反應(yīng)，IL-8也能更好地提示免疫治療后的假性進(jìn)展，當(dāng)患者病灶擴(kuò)大但血清IL-8水平下降時，可能正是假性進(jìn)展的臨床表現(xiàn)。同時，IL-8檢測更加方便、經(jīng)濟(jì)，但未來需要更多的研究來優(yōu)化IL-8用以評估免疫治療反應(yīng)的診斷標(biāo)準(zhǔn)。 6. 患者功能狀態(tài)評估 研究者們關(guān)于患者功能狀態(tài)和假性進(jìn)展的關(guān)系有不同的意見。一些學(xué)者認(rèn)為假性進(jìn)展不伴有功能狀態(tài)惡化，如體重減輕、發(fā)熱盜汗和疼痛加劇等。但也有學(xué)者在研究中發(fā)現(xiàn)假性進(jìn)展患者出現(xiàn)了臨床表現(xiàn)惡化，如體重減輕和呼吸困難等。不同的臨床表現(xiàn)可能同增大的病灶或滲出物引起的占位效應(yīng)有關(guān)。因此，患者的功能狀態(tài)可作為臨床決策的參考，但不應(yīng)作為判斷假性進(jìn)展的主要指標(biāo)。
在肺癌免疫治療中，假性進(jìn)展表現(xiàn)多樣，無論是原發(fā)灶的增大，新病灶的出現(xiàn)，抑或胸腔積液、心包積液或腦水腫的發(fā)生，其臨床判斷為假性進(jìn)展的共同點(diǎn)均是經(jīng)過對癥或地塞米松抗炎治療后，上述癥狀體征可以得到有效控制。
假性進(jìn)展作為一種非典型的免疫治療反應(yīng)，無論對醫(yī)生還是患者而言，都是一個挑戰(zhàn)。 正確認(rèn)識假性進(jìn)展，可以最大化生存獲益。 參考文獻(xiàn)： 1. The potential mechanism, recognition and clinical significance of tumor pseudoprogression after immunotherapy. 2. 肺癌免疫治療假性進(jìn)展的臨床現(xiàn)狀及研究進(jìn)展 |
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