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院內死亡，三分之一到一半由膿毒癥導致或促發(fā)。膿毒癥患者的重癥感染表現為炎癥和氧化損傷，而ICU患者往往缺乏維生素C這一重要抗氧化劑，因此維生素C在膿毒癥中的作用受到廣泛關注。然而，關于維生素C治療膿毒癥的研究結果各異。 2022年1月，韓國學者發(fā)表在《Crit Care》的一項全國性隊列研究表明，維生素C≥5天與膿毒癥患者住院死亡率降低相關。 膿毒癥是一種威脅生命的器官功能障礙，由宿主對感染的反應失調引起。重要的是，膿毒癥每年造成全球500多萬人死亡，為重大的公共衛(wèi)生問題。在過去幾十年中，對于膿毒癥，人們探索了不少新的治療干預措施，然而這些措施顯示的獲益不一。 維生素C可下調促炎細胞因子，維持內皮屏障的完整，促進兒茶酚胺、加壓素和皮質醇的產生。最近的一項回顧性研究表明，維生素C、氫化可的松和硫胺素聯合應用，能給膿毒癥患者帶來顯著生存獲益。維生素C單獨或與氫化可的松和硫胺素聯合治療膿毒癥，盡管已經進行多項隨機研究，但這兩類治療均未與結局顯著改善相關。究其原因，這些研究沒有足夠的效力考察死亡率差異，并將維生素C的使用限制在最多4天。盡管這些研究大多數未控制氫化可的松的使用，但已證明低劑量糖皮質激素可逆轉膿毒性休克。 最近的一項樣本量較大的網絡薈萃分析，評估了維生素C、糖皮質激素和硫胺素單獨或聯合對死亡率和其他結局的影響。然而，該分析并未評估治療持續(xù)時間，并可能存在已發(fā)表研究有異質性的局限性。 發(fā)表在《Crit Care》的該研究，旨在確定維生素C單藥≥5天或與糖皮質激素和/或硫胺素聯合，是否與膿毒癥人群和亞人群的死亡率降低相關。 使用韓國國家健康保險服務數據庫進行全國性基于人群的研究。2017年1月～2019年12月，共有384282名成人膿毒癥患者收治入重癥監(jiān)護病房。主要結局為住院死亡率，關鍵次要結局為90天死亡率。 平均[標準差]年齡為69.0[15.4]歲；57%為男性；分別有36327人（9%）和347955人接受和未接受維生素C。在傾向評分匹配后，每組納入36327名患者。 治療組的住院死亡率降低了0.9%（17.1% vs 18.0%；95% CI，-1.3～-0.5%；p＜0.001），差異顯著但極小。然而，接受維生素C≥5天的患者死亡率下降更大（vs 1～2天或3～4天）（15.8% vs 18.8% vs 18.3%；p＜0.001）。 此外，維生素C與老年、多種合并癥、肺炎、泌尿生殖道感染、膿毒性休克和機械通氣患者的住院死亡率較低相關。90天死亡率的結果，與之一致。 此外，維生素C單用或與硫胺素聯合，與住院死亡率降低顯著相關。 因此，膿毒癥患者靜脈注射維生素C≥5天，與住院死亡率和90天死亡率顯著降低相關。維生素C聯合糖皮質激素和/或硫胺素治療特定膿毒癥亞組，值得進一步研究。 膿毒癥和膿毒性休克患者的住院死亡率分別為17.1%和28.7%。這與膿毒癥-3標準中10%的死亡率，以及最近使用美國醫(yī)療保健數據庫進行的一項研究中24.8～28.2%的膿毒性休克死亡率一致。 迄今為止，已有幾項隨機試驗評估了維生素C輔助治療膿毒癥的療效，但結果相互矛盾。對于主要結局，由于缺乏效力，這些研究使用SOFA評分和無呼吸機天數及無血管升壓藥天數，而非死亡率。此外，相當一部分患者接受了糖皮質激素，進一步削弱了效應量。 該研究的主要優(yōu)勢在于利用現有最大的國家數據，評估維生素C與膿毒癥患者死亡率之間的相關性，同時控制糖皮質激素的使用。 該研究的另一個優(yōu)點是數據庫中沒有缺失值。結果顯示，即使在傾向評分匹配后，維生素C治療的患者醫(yī)院死亡率和長期死亡率仍均有所降低。然而，與既往觀察性研究中證明的較大效應量相比，0.9%～1.6%的死亡率差異可能不具有臨床意義。 膿毒癥可下調細胞鈉依賴的維生素C轉運體。因此，血漿中的維生素C飽和度是否相應反映了膿毒癥組織中的飽和度，尚不清楚。目前的結果表明，接受維生素C≥5天的患者死亡率顯著降低。這一發(fā)現可能具有重要的臨床意義，因為既往的大多數研究都將維生素C的使用限制在4天內，沒有顯示出生存獲益。盡管使用了大劑量維生素C，但患者在停藥數小時內可能出現維生素C缺乏。 在CITRIS-ALI研究中，停止治療后，維生素C組的存活曲線與安慰劑組的存活曲線平行，表明維生素C的獲益作用可能會隨著時間的推移而減少。 既往維生素C治療膿毒癥的研究，獲益與否并不一致，也可能是由于劑量不足所致。例如，ACTS研究結果為陰性，評估了僅接受1劑研究藥物的患者。相反，CITRIS-ALI研究考察了更高劑量維生素C（200 mg/kg/d），發(fā)現膿毒癥合并急性呼吸窘迫綜合征患者的死亡率顯著降低。有趣的是，最近的一項薈萃分析揭示了高劑量（≥6～＜12 g/d）和非常高劑量（≥12 g/d）維生素C與死亡率降低有相關性。 該項膿毒癥患者的全國性隊列研究中，靜脈給予維生素C與醫(yī)院死亡率較低相關。然而，由于死亡率差異非常小，應謹慎解釋這一結果。與既往薈萃分析一致的是，維生素C≥5天與死亡率降低更多相關，表明維生素C和死亡率可能存在劑量-效應關系。 有必要進一步開展隨機試驗，評估非常高劑量、長期維生素C治療膿毒癥的效果。還需要進一步研究，優(yōu)化糖皮質激素和/或硫胺素組合后，評估維生素C在可能從治療中獲益的特定膿毒癥亞群中的療效。 （選題審校：姜丹 編輯：丁好奇） （本文由北京大學第三醫(yī)院藥劑科翟所迪教授及其團隊選題并審校，環(huán)球醫(yī)學資訊編輯完成。） 參考資料： Crit Care. 2022 Jan 5;26(1):3. Vitamin C for ≥ 5 days is associated with decreased hospital mortality in sepsis subgroups: a nationwide cohort study https://pubmed.ncbi.nlm./34983595/ |
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