目的：

由于需求增加和攝入減少，維生素C不足或缺乏在危重病人中非常常見。由于維生素C具有多效功能，因此缺乏可加重疾病的嚴(yán)重程度并妨礙康復(fù)。

最近的發(fā)現(xiàn)：

維生素C是一種重要的循環(huán)抗氧化劑，具有抗炎和免疫支持作用，是重要的單加氧酶和雙加氧酶的輔助因子。越來越多的關(guān)于創(chuàng)傷、缺血/再灌注和膿毒癥模型的臨床前研究表明，服用藥理學(xué)劑量的維生素C可以減輕氧化應(yīng)激和炎癥，恢復(fù)內(nèi)皮細(xì)胞和器官功能。較早的研究顯示，以補(bǔ)充劑量（2-3g靜脈內(nèi)維生素C /日）給予維生素C時(shí)，器官功能障礙較少。最近使用藥理劑量（6-16g/日）的小型對照研究表明，維生素C可減少血管加壓藥物支持和器官功能障礙，甚至可降低死亡率。

結(jié)論：

短程藥理劑量的靜脈注射維生素C似乎是一種有前景的，耐受性良好且廉價(jià)的輔助療法，用于調(diào)節(jié)嚴(yán)重膿毒癥，創(chuàng)傷和缺血后再灌注時(shí)過度的氧化應(yīng)激。需要大型隨機(jī)對照試驗(yàn)以提供更多證據(jù)，然后推薦大規(guī)模應(yīng)用。

要點(diǎn)：

?由于需求增加，危重病人經(jīng)常會出現(xiàn)維生素C缺乏癥，盡管腸內(nèi)或腸外營養(yǎng)支持，維生素C缺乏癥可能會持續(xù)存在。

?維生素C具有多效作用，是具有抗炎和免疫支持作用的關(guān)鍵性的循環(huán)抗氧化劑，也是單加氧酶和雙加氧酶的輔助因子。

?由于腸內(nèi)吸收能力最大化，使得腸內(nèi)吸收不足，因此需要2 - 3g /日的靜脈內(nèi)劑量來恢復(fù)正常血漿濃度(補(bǔ)充劑量)。

?在較早的研究中，補(bǔ)充劑量維生素C可減少器官衰竭，最近的小型對照研究表明，使用藥理劑量（6-16g/日）的維生素C可減少血管加壓藥物支持，加快器官衰竭的恢復(fù)，甚至可降低死亡率。

?短期藥理劑量維生素C似乎耐受良好，盡管草酸鹽排泄增加，甚至可以改善腎功能。

前言

我們中的許多人會將維生素C缺乏與在“探索時(shí)代”中死于壞血病的水手聯(lián)系起來。然而，現(xiàn)在已經(jīng)很明顯，維生素C缺乏肯定不是過去的事情，而是在極端情況下發(fā)展而來。事實(shí)上，危重病患者經(jīng)常會出現(xiàn)維生素C不足（正常血漿維生素C水平為≥23umol/L）。最近的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，88%的膿毒癥病人存在維生素C缺乏（＜23umol/L），而38%的病人處于壞血病水平（＜11umol/L）。維生素的生理重要性可以在池龜身上觀察到，尤其在池龜?shù)拇竽X中含有高濃度的維生素C。這些動物在潛水過程中對缺氧表現(xiàn)出很高的耐受性，維生素C可能有助于防止缺氧后再氧合過程中對神經(jīng)元的氧化損傷。與這些淡水龜相似，有證據(jù)表明維生素C可以保護(hù)病人免受過度氧化應(yīng)激的傷害，早期服用可能會改善預(yù)后。

維生素C為什么會缺乏？

急性維生素C缺乏癥可能是由于嚴(yán)重疾病引起的氧化應(yīng)激引起的代謝消耗增加以及脫氫抗壞血酸（DHA），氧化維生素C的再循環(huán)減少所致。大多數(shù)動物能夠從葡萄糖-6-磷酸合成維生素C，并且它們的內(nèi)源性合成在應(yīng)激期間增加。

然而，由于編碼維生素C合成末端步驟的L-gulono-γ-lacton氧化酶的突變，人類已經(jīng)喪失了合成維生素C的能力。在正常情況下，飲食攝入足以將維生素C水平保持在正常范圍內(nèi)。然而，在危重病期間，需求增加可能導(dǎo)致不足。多器官衰竭患者維生素C水平最低，血漿維生素C水平與序貫器官衰竭( SOFA )評分和死亡率成反比。由于維生素C具有多效功能，缺乏會加重病情，阻礙康復(fù)。因此，補(bǔ)充劑量，可能需要藥理學(xué)劑量的維生素C，在過度氧化應(yīng)激的條件下是一個有效的輔助治療。在這種情況下，維生素C必須靜脈給藥，因?yàn)樵谖Ｖ夭∑陂g，腸內(nèi)攝取是不可預(yù)知的和有限的。在這篇敘述性綜述中，我們將總結(jié)目前關(guān)于維生素C在危重病人中的關(guān)鍵作用的知識。為了實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)，我們將討論過去5年中發(fā)表的臨床和臨床前研究，研究靜脈注射維生素C作為創(chuàng)傷，缺血/再灌注損傷和膿毒癥的輔助治療的補(bǔ)充和藥理劑量。

病理生理學(xué)

在多種危重情況下，如創(chuàng)傷，缺血/再灌注損傷和膿毒癥，氧化應(yīng)激起著至關(guān)重要的作用。最初的損傷通過激活核kappa-B誘導(dǎo)進(jìn)行性炎癥反應(yīng)，釋放細(xì)胞因子并通過各種相互關(guān)聯(lián)的途徑產(chǎn)生多種活性氧（ROS），并導(dǎo)致線粒體磷酸化的解偶聯(lián)，煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶，脂氧合酶，環(huán)加氧酶和誘導(dǎo)型一氧化氮酶（iNOS）的激活，以及兒茶酚胺的氧化。大量ROS，特別是當(dāng)抗氧化劑如維生素C對ROS的抵抗不足時(shí)，導(dǎo)致細(xì)胞損傷、廣泛的內(nèi)皮功能障礙和進(jìn)行性器官功能障礙。

維生素C有效嗎？

在危重病時(shí)，維生素C具有多效作用，是具有抗炎和免疫支持作用的關(guān)鍵循環(huán)抗氧化劑，也是單和雙加氧酶的輔助因子。所有這些關(guān)鍵功能都是基于電子轉(zhuǎn)移。多效性作用可減少細(xì)胞和器官損傷。

藥代動力學(xué)

膳食維生素C通過飽和的粘膜鈉依賴性維生素C轉(zhuǎn)運(yùn)體1（SCVC1）被吸收，使得志愿者腸內(nèi)攝入220 umol / L后血漿維生素C水平最高。超生理水平只能通過靜脈補(bǔ)充維生素C來達(dá)到。維生素C被腎小球?yàn)V過，并在近端小管( svct 1 )中被主動重新吸收。血漿水平在55μmol/L左右，維生素C開始從尿中排出。腎小管重吸收是可以飽和的。維生素C被主動地轉(zhuǎn)運(yùn)到組織細(xì)胞（SCVC2）中，導(dǎo)致比血漿中更高的細(xì)胞內(nèi)濃度，特別是在活化的白細(xì)胞和保護(hù)它們免受ROS的神經(jīng)元中。維生素C通過scvt 2和葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體1進(jìn)入大腦。

在危重患者中，由于腸道轉(zhuǎn)運(yùn)飽和、粘膜功能降低和需求增加，腸內(nèi)攝取不足以使血漿水平正?；?。盡管接受了腸內(nèi)或腸外營養(yǎng)的推薦攝入量，但缺乏仍然存在。為了恢復(fù)危重病人的血漿水平，至少需要2-3g靜脈注射維生素C. 每天用10克，個別患者用16克維生素C，血漿水平高于1000 umol / L，可以實(shí)現(xiàn)線性劑量-反應(yīng)關(guān)系。

臨床前研究

正如我們2014年的綜述一樣，許多研究表明，在膿毒癥和缺血/再灌注的臨床前模型中使用藥物劑量的維生素C可以減輕氧化應(yīng)激和炎癥，恢復(fù)內(nèi)皮和器官功能。此后，在創(chuàng)傷、缺血/再灌注損傷和膿毒癥的臨床前模型中進(jìn)行了幾項(xiàng)新的相關(guān)研究。

在豬多發(fā)傷模型中，靜脈注射維生素C ( 50和200 mg / kg )顯著降低促炎介質(zhì)[白細(xì)胞介素( IL ) - 1、IL - 8和纖溶酶原激活物抑制劑- 1]，并顯著降低肺損傷(出血、間隔水腫和炎癥)、肝和腎損傷(微血管病和細(xì)胞浸潤)

在心臟驟停大鼠模型中，維生素C ( 50和100 mg / kg靜脈注射)減少了心肌損傷并改善了神經(jīng)預(yù)后和存活。然而，在另一項(xiàng)研究中，250毫克/千克維生素C不利于復(fù)蘇，這可能是由于使用的劑量要高得多。在離體灌注的大鼠心臟和離體心肌細(xì)胞中，維生素C通過減少鈣超載和阻止線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔的開放，抑制ROS生成，減少梗塞面積，并改善心臟功能。在大鼠腎缺血/再灌注模型中，靜脈注射50 mg / kg維生素C可減少腎損害并保護(hù)腎組織，特別是與氫化可的松聯(lián)合使用時(shí)。

在盲腸結(jié)扎/穿孔膿毒癥模型中，野生型小鼠的多器官功能障礙和死亡率低于不能合成維生素c的Gulo - / -敲除小鼠。皮下注射200 mg / kg維生素C改善了細(xì)胞免疫抑制，降低了Gulo - / - /和Gulo  +/ +小鼠的器官功能障礙和死亡率，支持超生理血漿維生素C水平的額外益處。
在脂多糖誘導(dǎo)的高滲透性人肺內(nèi)皮細(xì)胞中，維生素C僅與氫化可的松聯(lián)合增強(qiáng)內(nèi)皮屏障功能。

臨床研究

如我們先前的綜述，兩項(xiàng)關(guān)于創(chuàng)傷患者較早的研究〔一項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)( RCT )對595名患者進(jìn)行了研究，一項(xiàng)在4294名患者中進(jìn)行了研究，使用補(bǔ)充劑量的維生素C 3g靜脈注射/日，與維生素E聯(lián)合應(yīng)用〕，顯示器官功能障礙、住院時(shí)間和死亡率降低。在這一人群中，此后沒有進(jìn)行新的臨床試驗(yàn)。同樣，在燒傷患者中，自2014年以來沒有進(jìn)行過新的臨床研究。有兩個較早應(yīng)用大劑量維生素C ( 66mg/kg/h，持續(xù)24h)的小型研究，結(jié)果顯示可減少對液體的需求，增加尿量。

關(guān)于心臟驟?；蛑酗L(fēng)后的危重患者，沒有缺血/再灌注損傷方面的臨床研究。ST段抬高心肌梗死的患者在經(jīng)皮冠狀動脈介入治療前給予靜脈注射維生素C并且使血漿水平高于1 mmol / L，其左心室功能和微血管功能明顯優(yōu)于不足1 mmol / L 水平的患者。在532名患者的隨機(jī)對照試驗(yàn)中，選擇性冠狀動脈介入治療前輸注3g維生素C顯示心肌損傷明顯減輕，8 -羥基- 2 -脫氧鳥苷—一種氧化應(yīng)激標(biāo)記物減少。

最近幾項(xiàng)應(yīng)用藥理學(xué)劑量維生素C的臨床研究集中在膿毒癥方面。在24例嚴(yán)重膿毒癥和膿毒性休克患者的小型RCT中，50和200 mg / kg /天降低了炎癥反應(yīng)，降低了線粒體DNA的循環(huán)水平，增加了抗微生物蛋白的水平，并降低了SOFA評分，所有這些在200 mg / kg /天組中都有較大程度的降低。有關(guān)28例外科ICU感染性休克患者的第二個小型RCT中，100毫克/ kg /日靜脈注射維生素C降低了血管升壓藥物用量和死亡率。最近一項(xiàng)關(guān)于維生素C、氫化可的松和硫胺素“雞尾酒療法”的研究顯示，由于對死亡率有相當(dāng)大的影響(標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理組為40 %，維生素C /氫化可的松/硫胺素組為8 % )，不僅令重癥護(hù)理界感到驚訝，也令業(yè)內(nèi)人士感到震驚。此外，血管升壓治療的持續(xù)時(shí)間顯著縮短( 54.9h對18.3h)，SOFA評分下降較快。重要的是，維生素C組的腎功能更好，這對于草酸鹽腎病的潛在風(fēng)險(xiǎn)是令人放心的。然而，該研究公認(rèn)的局限性是患者數(shù)量少、歷史對照組(盡管匹配良好)和單中心設(shè)計(jì)。

副作用

靜脈注射藥理劑量維生素C的潛在副作用是草酸鹽腎病、促氧化活性和床旁葡萄糖測量時(shí)人為高血糖

維生素C主要代謝(可逆地)為DHA，并且(當(dāng)不循環(huán)時(shí))隨后代謝為2,3- diketo-1-gulonic和草酸鹽。草酸鹽在尿中排泄。在原發(fā)性高草酸尿癥中，形成草酸鹽腎病需要幾個月到幾年的時(shí)間。長期補(bǔ)充高劑量維生素c會增加草酸鹽腎病的風(fēng)險(xiǎn)。近期的對照研究顯示，短期大劑量應(yīng)用的重癥患者中，沒有草酸鹽腎病的報(bào)道，腎功能甚至有所改善。燒傷患者服用維生素C ( 101和224 g < 24h="">

高濃度的維生素C會影響一些而不是所有床旁血糖儀的血糖測量，導(dǎo)致結(jié)果偏高。如果積極應(yīng)用胰島素治療，這可能導(dǎo)致低血糖。因此，應(yīng)用藥理劑量的維生素C后，血糖測量應(yīng)在中央實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行或用血?dú)夥治觥?/p>

維生素C能誘導(dǎo)促氧化作用。當(dāng)給ROS提供一個電子時(shí)，維生素C轉(zhuǎn)化為抗壞血酸根，抗壞血酸根可以是助氧化劑，但經(jīng)常會取代一個更強(qiáng)且不穩(wěn)定的自由基。此外，維生素C可以降低銅和鐵等金屬的離子狀態(tài)，并通過Fenton反應(yīng)產(chǎn)生超氧化物和過氧化氫。最近的一項(xiàng)綜述顯示，體內(nèi)維生素C主要減少氧化損傷，盡管有所描述的體外促氧化作用。葡萄糖- 6 -磷酸缺乏癥患者應(yīng)避免高劑量的靜脈注射維生素C，因?yàn)檫@可能會導(dǎo)致溶血。

硫胺素與氫化可的松的協(xié)同作用

維生素C能逆轉(zhuǎn)糖皮質(zhì)激素受體的氧化，恢復(fù)糖皮質(zhì)激素的活性。反之亦然，糖皮質(zhì)激素刺激svct 2的表達(dá)，svct 2主動將維生素C轉(zhuǎn)運(yùn)到組織細(xì)胞中，但在膿毒癥中下調(diào)。

由于消耗增加，膿毒癥患者經(jīng)常發(fā)生硫胺素缺乏，并且可以增強(qiáng)乙醛酸鹽還原為草酸鹽而不是氧化成CO2，增加高草酸尿癥。 此外，硫胺素是能量代謝的重要輔助因子，硫胺素缺乏導(dǎo)致線粒體功能障礙和氧化應(yīng)激。 補(bǔ)充硫胺素可以減少高草酸尿癥，并與氫化可的松和維生素C協(xié)同作用，減少器官功能障礙，改善預(yù)后

討論

在考慮所有現(xiàn)有證據(jù)時(shí)，靜脈注射維生素C——補(bǔ)充劑量，但可能需要更大的藥理劑量——對于氧化應(yīng)激增加的嚴(yán)重疾病，如創(chuàng)傷、缺血/再灌注損傷和膿毒癥，是有希望的潛在輔助治療。越來越多的臨床（前）研究支持了良好的病理生理學(xué)基礎(chǔ)。

然而，臨床前研究并沒有顯示出明確的結(jié)果，臨床研究大多是小規(guī)模的、單一中心的，并不是所有的研究都是隨機(jī)的。劑量差別很大，通常與其他抗氧化劑或氫化可的松聯(lián)合使用。因此，現(xiàn)在不推薦立即大規(guī)模實(shí)施藥理劑量維生素C。膿毒癥人群中有幾個大型雙盲隨機(jī)對照試驗(yàn)正在進(jìn)行，但其他ICU人群可能會受益，例如心臟驟停、外傷或燒傷后的患者。需要提供更多的證據(jù)。

如果維生素C確實(shí)有益于危重病人，那么還有許多未回答的問題，例如:

 ( 1 )我的病人缺乏維生素C嗎？首先，我們需要在臨床實(shí)踐中對維生素C的狀況進(jìn)行可靠的篩查。目前，血漿維生素C水平的測定既復(fù)雜又昂貴，無法用于日常實(shí)踐。

( 2 )我們應(yīng)該提供補(bǔ)充劑量還是藥物劑量？沒有研究顯示，1.5g/6小時(shí)是最佳值。因?yàn)榭赡苄枰幚韯┝縼韮?yōu)化維生素C的抗氧化作用，所以這種劑量的臨床作用可能更強(qiáng)。然而，目前還沒有關(guān)于副作用的大量研究。

( 3 )補(bǔ)充的最佳時(shí)間和持續(xù)時(shí)間是什么？也許，維生素C應(yīng)該在最初的損傷后，當(dāng)氧化應(yīng)激最大時(shí)，盡快給藥。每個患者的最佳持續(xù)時(shí)間可能不同。我們認(rèn)為，大劑量維生素C應(yīng)在急性期后停止使用，以使細(xì)胞存活所需的ROS具有有益的信號功能。

( 4 )是推注還是持續(xù)給藥？抗氧化作用與劑量有關(guān)，因此暫時(shí)的高峰可能是有益的。

( 5 )硫胺素和氫化可的松聯(lián)合給藥的相關(guān)性如何？病理生理學(xué)上，這在膿毒癥患者中是可信的，但是創(chuàng)傷或心臟驟停后的患者沒有數(shù)據(jù)。目前，至少有8個隨機(jī)對照試驗(yàn)正在單獨(dú)使用維生素C，或者與氫化可的松或硫胺素聯(lián)合使用，這將回答其中一些問題。

結(jié)論：

許多重癥患者，特別是那些存在氧化應(yīng)激的患者缺乏維生素C，是由于需求增加，攝入量減少。由于腸內(nèi)吸收能力最大化，使得腸內(nèi)吸收不足，因此需要靜脈給予2 - 3g /日的劑量來恢復(fù)正常血漿濃度。幾項(xiàng)較早的研究表明，當(dāng)維生素C以補(bǔ)充劑量給藥時(shí)，器官衰竭較少。最近一些小規(guī)模對照研究表明，使用藥理劑量( 6 - 16g /天)的維生素C可減少血管升壓藥物應(yīng)用，加快器官衰竭的恢復(fù)，甚至可能降低死亡率。此外，盡管草酸排泄增加，但它甚至可以改善腎功能。硫胺素和氫化可的松的聯(lián)合用藥是否更有益有待證實(shí)。大規(guī)模的隨機(jī)對照試驗(yàn)需要提供更多的證據(jù)和安全數(shù)據(jù)，然后才能推薦大規(guī)模實(shí)施。到目前為止，短療程的維生素C似乎耐受性良好，這種廉價(jià)且廣泛獲得的物質(zhì)極有希望在嚴(yán)重膿毒癥、外傷和缺血后再灌注中調(diào)節(jié)過度的氧化應(yīng)激。