綜述目的

膿毒癥是一個全球性的健康問題，需要有效的、低成本的輔助代謝治療。激素研究已經(jīng)進行了數(shù)十年，最近提出，維生素C、硫胺素（維生素B1）和維生素D作為治療膿毒癥的新方法。

最近研究成果

APROCCHSS 實驗(病例數(shù)1241) 和ADRENAL 實驗(病例數(shù)3800) 報告的死亡率結(jié)果不一致;然而，在低劑量皮質(zhì)激素的作用下，兩個試驗發(fā)現(xiàn)病人休克的持續(xù)時間都有所降低。CITRIS-ALI實驗（病例數(shù)170）調(diào)查研究了靜脈應(yīng)用200mg/kg/天的維生素C的作用，并且報道其對器官功能障礙和生物標(biāo)記物的變化沒有影響。VITAMINS實驗（病例數(shù)216）比較聯(lián)合應(yīng)用維生素C 6g/天、硫胺素200mg/天、氫化可的松200mg/天和單獨使用氫化可的松的不同，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合應(yīng)用并沒有增加血管加壓藥的停用時間。一項單獨實驗（病例數(shù)88）評估硫胺素在膿毒癥中的作用，得出中性結(jié)果。兩項隨機實驗（病例數(shù)分別為475和1360），關(guān)于維生素D在重癥病人中的應(yīng)用，發(fā)現(xiàn)在病死率減少方面，并無統(tǒng)計學(xué)意義。

總結(jié)

目前高質(zhì)量研究證據(jù)，仍不足以支持維生素C、維生素B1和維生素D作為膿毒癥的代謝支持治療。

簡介

膿毒癥以機體對感染反應(yīng)失調(diào)引起危及生命的器官功能障礙為特征。據(jù)估計，2017年全球與疾病相關(guān)的死亡人數(shù)為1100萬，對發(fā)展中國家的影響尤為嚴重。很明顯，對膿毒癥的有效和負擔(dān)得起的干預(yù)是非常必要的，最近的研究致力于評估針對代謝途徑的輔助療法。本綜述的目的是總結(jié)糖皮質(zhì)激素的臨床試驗結(jié)果，并對維生素C、維生素B1和維生素D對膿毒癥患者預(yù)后的影響進行簡要綜述。

激素

糖皮質(zhì)激素抑制導(dǎo)致膿毒癥特征的血管麻痹狀態(tài)的炎癥級聯(lián)反應(yīng)。1998年的一項里程碑式隨機臨床實驗報道，超生理劑量的糖皮質(zhì)激素改善了血管加壓藥的反應(yīng)性，促進了隨后激素在膿毒性休克中應(yīng)用的研究。

然而，隨后的試驗報道相矛盾的結(jié)果。這種不確定性引發(fā)了關(guān)于最合適的目標(biāo)人群、聯(lián)合使用氟隆可的松、皮質(zhì)類固醇的副作用以及不同時使用依托咪酯而需要外源性皮質(zhì)類固醇的爭論。最近，有兩項關(guān)于機械通氣合并血管升壓藥依賴的感染性休克的研究【APROCCHSS 實驗(病例數(shù)1241) 和ADRENAL 實驗(病例數(shù)3800) 】。APROCCHSS試驗比較了靜脈注射氫化可的松200mg/天聯(lián)合腸內(nèi)氟代可的松50mg/天與安慰劑的不同。ADRENAL試驗比較靜脈注射氫化可的松200mg/天與安慰劑的不同。在APROCCHSS試驗中，激素組90天病死率更低（43vs49%，P=0.03），但在ADRENAL試驗中，氫化可的松并未影響病死率（27.9vs28.8%，P=0.50）。然而，兩個試驗均顯示，血管活性藥物依賴時間明顯縮短。基于現(xiàn)有證據(jù)，最近一項meta分析推斷，糖皮質(zhì)激素對病死率無明顯影響，但與縮短感染性休克、機械通氣及住ICU的時間相關(guān)。

維生素C

維生素C，也叫抗壞血酸，是一種水溶性維生素，影響內(nèi)皮的合成和功能，并在細胞中作為細胞抗氧化劑解毒活性氧(ROS)。它也是許多酶的輔助因子，包括多巴胺β羥化酶，它催化多巴胺轉(zhuǎn)化為去甲腎上腺素，據(jù)報道可以抑制炎癥級聯(lián)反應(yīng)。

為何應(yīng)用維生素C？

由于人類不能內(nèi)源性合成維生素C，它必須來自外源性。研究發(fā)現(xiàn)，由于活性氧產(chǎn)生和抗氧化劑之間出現(xiàn)失衡，膿毒癥或危重患者的氧化應(yīng)激反應(yīng)明顯升高。其次，在膿毒癥或膿毒性休克患者體內(nèi)，維生素C濃度經(jīng)常出現(xiàn)下降。膿毒癥的動物實驗發(fā)現(xiàn)，外源性補充維生素C改善了毛細血管流量和（或）微血管的屏障功能，以及小動脈對血管收縮藥的反應(yīng)性。

怎樣應(yīng)用維生素C？

維生素C的血漿濃度低于23ug/l,應(yīng)考慮診斷維生素缺乏癥。推薦健康人每日飲食攝入200mg維生素C。攝入高劑量維生素C，通過高效運輸至腸上皮，血漿濃度嚴格控制在正常范圍內(nèi)。靜脈輸入繞過腸道系統(tǒng)，引起超生理劑量的血漿濃度。

創(chuàng)傷或感染患者，最初劑量建議靜脈輸入維生素C 3g/天，以達到正常血漿濃度。最近，一項針對多器官功能障礙的危重病人的藥代動力學(xué)研究報告稱，每12小時靜脈注射1g維生素C可使血漿維生素C濃度恢復(fù)到“正?！睗舛龋刻?0 g則達到了超生理濃度。在RCT的巢式隊列研究中，每6小時向敗血癥性休克患者靜脈注射1.5g維生素C，足以達到并維持超生理血漿濃度。

何時以及是否應(yīng)用維生素C?

最近很多研究評估膿毒癥患者靜脈應(yīng)用維生素C的作用。在一項平行雙盲分組的RCT研究，24位嚴重膿毒癥患者隨機分為維生素50mg/kg/24h組、200mg/kg/24h組和安慰劑組。96h后，維生素C組（無論劑量）比安慰劑組均顯示SOFA評分顯著下降，下降最明顯的是200mg/kg/24h組。

同樣的，許多研究者最近發(fā)布了一種安慰劑對照的多中心RCT，對170名表現(xiàn)為膿毒癥并發(fā)展為急性呼吸窘迫綜合征的患者進行了研究(CITRIS-ALI)。研究者發(fā)現(xiàn)靜脈給予維生素C（50mg/kg，每6小時一次）對96hSOFA評分沒有影響(差異:??0.10;95%可信區(qū)間??1.23 1.03;P=0.86)，對C反應(yīng)蛋白也沒有影響(差異:7.94 mg/ mL;95%可信區(qū)間-??8.2至 24.11;P = 0.33)，168h血栓調(diào)節(jié)蛋白也無影響(差異,0.69 ng / ml;95%可信區(qū)間-??2.8 4.2;P = 0.70)。作者還對46例預(yù)先指定的次要結(jié)果進行了分析，發(fā)現(xiàn)在維生素C組的患者中，28天全因死亡率、無ICU住院天數(shù)和無醫(yī)院天數(shù)都在0.05顯著水平上降低了。然而，在分析46個次要結(jié)果時，統(tǒng)計顯著性閾值并沒有因多重比較而調(diào)整。對多重比較的解釋并不是直接的，這些觀察結(jié)果需要進一步的評價。

2017年，一項令人深思的單中心前后對照研究，評估了94名嚴重膿毒癥或膿毒癥休克患者靜脈注射高劑量維生素C(每6小時1.5g)、氫化可的松(每6小時50 mg)和硫胺(每12小時200 mg)的組合。作者報告了血管加壓素使用時間更短、醫(yī)院死亡率顯著降低。鑒于在研究中觀察到的顯著效果，聯(lián)合治療值得進一步評價。

這種聯(lián)合應(yīng)用的基本原理包括維生素C和糖皮質(zhì)激素在膿毒癥中的協(xié)同作用。維生素C通過轉(zhuǎn)運體SVCT2(鈉-維生素C協(xié)同轉(zhuǎn)運體2)進入細胞。一項體外實驗報道了地塞米松增加SVCT2的表達，另一項實驗報道，在模擬膿毒癥環(huán)境下，氫化可的松和維生素C聯(lián)合逆轉(zhuǎn)脂多糖誘導(dǎo)的內(nèi)皮細胞屏障功能障礙。反過來，據(jù)報道，維生素C可以逆轉(zhuǎn)糖皮質(zhì)激素受體的氧化，從而增加糖皮質(zhì)激素的活性。鑒于這些發(fā)現(xiàn)只是體外實驗的結(jié)果，其機制還需要進一步研究。

在聯(lián)合治療中加入硫胺素，是基于在硫胺素缺乏的大鼠中，觀察到因為乙醛酸鹽池的增加，草酸逐漸積累。部分積累的乙醛酸可在腎臟氧化為草酸。

我們進行了大量的RCT來研究聯(lián)合治療的效果。給予氫化可的松可縮短膿毒癥休克后血管加壓素依賴性的持續(xù)時間，并將氫化可的松作為對照組進行RCT(VITAMINS)。VITAMINS實驗納入216名感染性休克患者，主要結(jié)果為截至第7天，存活率和不應(yīng)用血管加壓藥物時間。與氫化可的松單藥相比，聯(lián)合應(yīng)用維生素C、維生素B1和氫化可的松沒有影響主要結(jié)局(差異,??0.6h;95%可信區(qū)間??-8.3至7.2;P=0.83)。一些正在進行的RCT研究對比聯(lián)合治療和安慰劑或“常規(guī)治療”的區(qū)別。

實驗中未發(fā)現(xiàn)嚴重副作用。靜脈輸入維生素C耐受性良好，然而，值得注意的是，這些試驗排除了可能有草酸腎病或溶血風(fēng)險的患者。

硫胺素

硫胺素（維生素B1）是一種水溶性維生素，必須外源性補充。一旦被小腸吸收，硫胺素就以各種形式與活性化合物焦磷酸硫胺素一起儲存起來。健康成人在肌肉、肝臟、腎臟儲存大概30g硫胺素，然而，缺乏硫胺素的飲食可以在18天內(nèi)耗盡這些儲備。

為何補充維生素B1?

硫胺素缺乏癥的誘發(fā)因素對感染性休克患者通常是多因素疾病,包括先前存在的風(fēng)險因素,如酗酒,孕婦妊娠劇吐,以及危重病期間的風(fēng)險因素,如建立腸內(nèi)營養(yǎng)之前營養(yǎng)攝入的減少,腸內(nèi)營養(yǎng)吸收功能受損,腎臟替代治療期間的丟失。因此，維生素B1儲存在嚴重疾病或損傷后會出現(xiàn)急劇減少。焦磷酸硫胺素是碳水化合物代謝的一個必要的輔酶，通過氧化丙酮酸到乙酰輔酶A進入檸檬酸循環(huán)。硫胺焦磷酸輔助因子缺乏會降低丙酮酸脫氫酶的活性，導(dǎo)致丙酮酸積累并轉(zhuǎn)化為乳酸。改善代謝途徑被認為是硫胺素治療的有效機制。

何時考慮用維生素B1治療？

對于膿毒癥患者來說，貌似應(yīng)用維生素B1是一項有效的治療方法，維生素B1缺乏的病人應(yīng)該效果最佳。然而，危重癥期間的硫胺素缺乏目前是一種推定診斷，因為沒有即時檢測或基于實驗室的快速檢測方法。

一項前瞻性、單中心觀察性研究發(fā)現(xiàn)，58名確診的危重患者，23（40%）有維生素B1缺乏。研究人員沒有明確其中膿毒癥患者的人數(shù)。有趣的是，研究者在48小時內(nèi)每隔24小時重復(fù)測量濃度，結(jié)果發(fā)現(xiàn)硫胺素濃度并沒有隨著時間的推移而降低。一項前瞻性隊列研究，對202名連續(xù)住進巴西ICU的兒童進行了研究，報告61名(30%)敗血性休克兒童存在硫胺缺乏癥。當(dāng)時營養(yǎng)不良的兒童比例為46%，尚不清楚這些數(shù)據(jù)與發(fā)達國家的成年危重病人有何關(guān)聯(lián)。

在一項重要的前瞻性觀察研究中，研究者評估了30名膿毒性休克患者和30名有輕微緊急情況的對照患者。6個（30%）膿毒癥休克患者有維生素B1缺乏，二輕微病癥患者一個也沒有。6個人中僅有一人在ICU期間得到維生素B1治療。這項觀察結(jié)果鼓勵其余人測量維生素B1濃度。巴西一項單中心隊列研究納入108個膿毒癥休克患者，其中77個（71%）屬于維生素B1缺乏。68（63%）在院內(nèi)死亡，但和調(diào)整后的維生素B1缺乏、疾病嚴重程度并不相關(guān)。

最近報導(dǎo)了一項納入369個膿毒癥休克患者的試驗，123名患者接受維生素B1治療，其余246個沒有。貌似輸注維生素B1改善了乳酸清除率、降低了28天病死率。然而，患者服用的硫胺素數(shù)量存在差異，因此作者無法推薦一種特定的硫胺素方案。一項回顧性單中心研究發(fā)現(xiàn)，53名酗酒合并膿毒癥休克患者，其中34（64%）患者住院期間接受輸注維生素B1，作者發(fā)現(xiàn)未接受維生素B1病死率非常高（15/19，79%）。

但是，評估膿毒癥期間輸入維生素B1的隨機對照實驗非常少。Donnino等人分析一個納入88名膿毒癥休克患者的雙中心RCT研究，評估7天時間，輸入200mg維生素B1，每天兩次和安慰劑的對比。研究者通過液相色譜分析，確定28例患者存在硫胺缺乏癥，并測量了基礎(chǔ)維生素B1濃度。經(jīng)進一步分析，硫胺素缺乏癥患者使用維生素B1后，乳酸濃度和死亡率明顯降低。在事后評估中，服用硫胺與改善腎功能有關(guān)。如果患者硫胺缺乏癥可以被實時識別，這一信號支持了硫胺治療可能特別有效的假設(shè)。

如何應(yīng)用維生素B1?

近期回顧性研究顯示，膿毒癥休克患者應(yīng)用維生素B1不太常見，甚至早先存在維生素B1缺乏相關(guān)危險因素的患者也很少應(yīng)用?；颊咂骄谝后w腸內(nèi)營養(yǎng)中每天得到約2.5mg維生素B1。藥物劑量的硫胺素可以以鹽酸硫胺素的形式口服或靜脈注射。大部分地區(qū)，口服比靜脈價格便宜。然而，小腸對硫胺素的吸收是有速率限制的。最大可吸收的單次口服劑量為4.5mg。在危重癥期間，小腸對大量營養(yǎng)素的吸收由于腸道受體的下調(diào)而減弱。如果認為有必要使用藥物硫胺素，應(yīng)靜脈給予，劑量為100 - 600mg/天。

維生素D

目前對維生素D的認識和興趣遠超過它在骨骼肌系統(tǒng)和鈣代謝方面的作用。

為何應(yīng)用維生素D？

目前我們知道，不只是在骨骼，身體的大部分組織和細胞都有維生素D受體。許多受體具有在組織水平將主要循環(huán)形式25-羥維生素D轉(zhuǎn)化為活性形式1,25-二羥維生素D的酶促能力。這為這種維生素的多效性功能提供了新的見解。事實上，這導(dǎo)致了它的特性是一種激素，而不是維生素。

什么時候考慮應(yīng)用維生素D？

近來，維生素D有助于危重病和多器官衰竭，尤其膿毒癥的治療。有建議認為，這與這一脆弱人群中維生素D缺乏可能是相關(guān)的，并且建議考慮在危重疾病中測量和補充維生素D，但目前的臨床實踐中尚未納入這方面的內(nèi)容。這是因為人們有理由懷疑缺乏維生素只是一種標(biāo)志，而不是導(dǎo)致健康不佳的因素。因此，危重病人中較高的患病率可能是疾病嚴重程度的結(jié)果，因此臨床意義有限。

如何應(yīng)用維生素D?

測量維生素D的方法比測量維生素C和維生素B1的方法更可靠。但問題是，急重癥病人維生素D水平的變化尚不確定。一項二期RCT研究評估在475名維生素D缺乏的內(nèi)科和外科病人中腸內(nèi)補充維生素D的作用。主要評價結(jié)果是住院時間，干預(yù)組無明顯差異。同時，6個月病死率有8%的聚堆差異，沒有達到統(tǒng)計學(xué)意義上0.05的閾值。但是，在維生素D嚴重缺乏的患者病死率上，有顯著統(tǒng)計學(xué)差異。這一觀察結(jié)果促進了一項正在進行的歐洲多中心RCT研究，研究納入2400名維生素D水平低于12 ng/l的危重患者，使用負荷劑量，隨后每日給藥，對28天全因死亡率的影響。維生素D水平和死亡率呈很強的負相關(guān)。因此，對于僅針對有維生素D缺陷的患者的研究，預(yù)期效果更強，預(yù)期功效更高。

一項大型RCT研究，發(fā)表了對1078名維生素D缺乏的高死亡風(fēng)險的ICU患者，評估早期腸內(nèi)單劑量應(yīng)用維生素D的作用。排除有ARDS風(fēng)險及非危重病人。90天病死率無明顯差異，任何一項次要終點也無明顯的臨床差異。基礎(chǔ)缺乏的嚴重程度并不影響治療分配和死亡率之間的關(guān)系。本研究在3000名患者的登記目標(biāo)之前提前終止。此外，維生素D單次負荷劑量可達到危重疾病的治療水平;然而，它的半衰期約為2周。因此，可能需要重復(fù)給藥才能認識到補充的好處。

總結(jié)

這篇綜述關(guān)注激素、維生素C、維生素B1和維生素D，作為治療膿毒癥在不同病理生理途徑上的新方法。膿毒癥或危重癥患者存在維生素缺乏，我們期待補充維生素可以幫助膿毒癥患者的康復(fù)。然而，當(dāng)下缺乏高質(zhì)量的研究去支持應(yīng)用維生素。

我們認為，需要設(shè)計良好的隨機對照試驗數(shù)據(jù)，來確定這些維生素的療效、成本效益和安全性。