宮頸癌是全球女性發(fā)病和死亡的主要原因之一，發(fā)病率和死亡率在全球女性惡性腫瘤中均排第四位[1]。

所幸宮頸癌病因明確，可防可治。雖然幾乎所有的宮頸癌都是由高危人乳頭瘤病毒（hrHPV）感染引起的，但只有一小部分hrHPV感染會持續(xù)存在，并發(fā)展成高級別宮頸病變（如CIN3+）。這一小部分感染者如果不及時治療，最終可能會發(fā)展成宮頸癌[2]。

此外，宮頸癌也是唯一可以通過定期篩查預(yù)防的婦科腫瘤。宮頸癌篩查可發(fā)現(xiàn)HPV感染（HPV檢測）或?qū)m頸細(xì)胞病變（細(xì)胞學(xué)檢測），二者均提示宮頸病變風(fēng)險，篩查陽性者需通過病理診斷進行確診。

既往指南普遍建議21-65歲女性每3年進行一次細(xì)胞學(xué)檢測。然而，近年來以HPV檢測為宮頸癌初篩手段的篩查方案已得到廣泛認(rèn)可。與細(xì)胞學(xué)檢測比較，HPV篩查方案檢測靈敏度高，篩查間隔可以更長[3]。

近日，由英國倫敦國王學(xué)院Matejka Rebolj領(lǐng)銜的研究團隊，在著名期刊《英國醫(yī)學(xué)雜志》（BMJ）上發(fā)表了一項重磅研究成果。

他們基于英國HPV檢測試點研究數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)各年齡段HPV陰性婦女3年或5年宮頸病變發(fā)生風(fēng)險均低于細(xì)胞學(xué)檢測陰性者，且該風(fēng)險評估結(jié)果不受HPV檢測方法影響[4]。

該研究指出24-49歲HPV陰性婦女的宮頸癌篩查間隔延長至5年，50歲以上HPV陰性者的篩查間隔甚至可延長至5年以上。

論文首頁截圖

前期隨機試驗結(jié)果表明，相比細(xì)胞學(xué)檢測，HPV檢測對宮頸病變的檢測具有更高的靈敏度，陰性預(yù)測值高[3]，也就是說HPV檢測陰性人群中宮頸病變及宮頸癌的比例更低。根據(jù)這一特點，專家建議延長HPV陰性婦女的篩查間隔，并且一些篩查項目（如英格蘭、蘇格蘭和威爾士的項目）已宣布計劃延長某些年齡組HPV陰性婦女的篩查間隔[4]。

然而，由于前期隨機試驗樣本量較少，并未對不同HPV檢測方法和不同年齡段婦女的臨床表現(xiàn)進行單獨評估，且涉及的HPV檢測方法較少（只包括HC2和GP5+/6+ -PCR兩種方法），尚無法評估延長HPV陰性婦女宮頸癌篩查間隔的方案，是否適用于所有的HPV檢測方法和所有年齡段婦女[3]。

因此，急需更大樣本量涉及不同HPV檢測方法的臨床試驗，來評估不同年齡段HPV篩查陰性婦女的宮頸病變風(fēng)險，為臨床應(yīng)用提供依據(jù)。

這個研究數(shù)據(jù)來源于英國HPV篩查試點研究，由6個不同的實驗室合作完成，包括兩輪宮頸癌篩查。第一輪篩查于2013年5月到2016年12月期間開展，共對1341584名適齡女性進行篩查，其中對403883人進行的HPV檢測，對937701人進行的細(xì)胞學(xué)檢測。HPV檢測方法包括對HPV mRNA的檢測（APTIMA）和對HPV DNA的檢測（cobas或RealTime）。

各實驗室第一輪篩查納入人數(shù)和檢測方法

根據(jù)第一輪篩查結(jié)果對參與篩查的女性進行分流。

對篩查結(jié)果陽性且符合陰道鏡轉(zhuǎn)診條件的女性，進行陰道鏡檢查和病理診斷。對篩查陰性者根據(jù)篩查者年齡分別于篩查后3年或5年進行第二輪篩查：24-49歲篩查陰性者在3年后進行第二輪篩查，50-59歲者在5年后進行第二輪篩查，60-64歲者不進行第二輪篩查。第二輪篩查陽性者也進行陰道鏡檢查和病理診斷。此外，還從英國國家癌癥登記和分析服務(wù)中心獲取1995年至2018年的宮頸癌及CIN3發(fā)病情況。

根據(jù)兩輪篩查結(jié)果，比較HPV檢測陰性者和細(xì)胞學(xué)檢測陰性者患CIN3+或?qū)m頸癌的風(fēng)險；并分析第一輪篩查陰性者在后續(xù)隨訪中的年宮頸癌發(fā)病率。為了幫助制定政策性建議，這個研究假設(shè)細(xì)胞學(xué)檢測陰性者的3年或5年CIN3+或?qū)m頸癌風(fēng)險代表了臨床上可接受的風(fēng)險，HPV陰性者的篩查間隔參考與其對應(yīng)宮頸病變風(fēng)險相似的細(xì)胞學(xué)陰性者篩查間隔。

簡單來說是這樣，目前建議24-49歲細(xì)胞學(xué)陰性婦女的篩查間隔是3年。假設(shè)24-49歲HPV陰性者5年間隔對應(yīng)的CIN3+或?qū)m頸癌風(fēng)險，與該年齡段細(xì)胞學(xué)陰性者間隔3年篩查的CIN3+或?qū)m頸癌風(fēng)險一致，那么24-49歲HPV陰性者的篩查間隔可定為5年。

研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，相比細(xì)胞學(xué)檢測，HPV檢測具有更高的CIN3+或?qū)m頸癌檢測靈敏度，并且24-59歲HPV檢測人群第一輪篩查檢出CIN3+和宮頸癌的比例均更高。

24-59歲婦女兩輪宮頸癌篩查結(jié)果

相反，在對篩查陰性者進行的第二輪篩查中，24-59歲HPV檢測陰性者患CIN3+和宮頸癌的風(fēng)險均比細(xì)胞學(xué)陰性者更低。24-49歲HPV陰性婦女的CIN3+檢出比例比細(xì)胞學(xué)陰性者低74%（1.21/1000 vs 4.51/1000, OR=0.26, 95% CI=0.23-0.30）。

并且，HPV陰性者在兩輪篩查間期宮頸癌的風(fēng)險也比細(xì)胞學(xué)陰性者更低。下圖展示了第一輪篩查陰性婦女在篩查期間的累計宮頸癌發(fā)生率，從圖中可以看到各年齡段HPV陰性婦女的5年累計宮頸癌發(fā)病率均比細(xì)胞學(xué)檢測陰性者的3年累計宮頸癌發(fā)病率更低。根據(jù)同等風(fēng)險同等管理的原則，可以將HPV陰性婦女的篩查間隔延長至5年。

第一輪篩查陰性婦女在篩查間期的累計宮頸癌發(fā)生率（按年齡組或篩查方法分組）

此外，這個研究結(jié)果顯示50歲以上HPV陰性婦女比24-49歲婦女患CIN3+的風(fēng)險更低：50-59歲HPV陰性婦女的5年CIN3+檢出率比24-49歲HPV陰性婦女的3年CIN3+檢出率還低約50%（0.57/1000 vs 1.21/1000）。

以上結(jié)果支持延長HPV陰性者的篩查間隔。即50歲以下HPV陰性者的篩查間隔可延長至5年，而50歲以上者的篩查間隔可以延長至5年以上。

大約50%~90%的女性感染HPV病毒以后會在1-2年內(nèi)轉(zhuǎn)陰。那么對于自動轉(zhuǎn)陰的初始HPV陽性婦女來說，是否也可以將其篩查間隔延長至5年或以上呢？

答案是否定的。

這個研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，相比初始HPV陰性婦女，在兩輪篩查間期轉(zhuǎn)陰的HPV初始陽性者，第二輪HPV篩查中檢出CIN3+的比例更高（5.39/1000 vs 1.21/1000, OR=3.27, 95% CI=2.21-4.84）。對這部分人群應(yīng)繼續(xù)保持3年的篩查間隔。

這個研究還評估了不同HPV檢測方法對應(yīng)的HPV陰性者CIN3+或?qū)m頸癌患病風(fēng)險。結(jié)果顯示基于HPV mRNA的檢測（APTIMA）和HPV DNA的檢測（cobas或RealTime）方法在第一輪檢測和第二輪檢測中對CIN3+和宮頸癌的檢出率基本一致。說明延長HPV陰性者宮頸癌篩查間隔的方案適用于不同的HPV檢測方法。

不同HPV篩查方法結(jié)果比較

總的來說，這個研究是在英國國家篩查計劃的真實環(huán)境下進行的，研究中采用的檢測和診斷方法與常規(guī)篩查一致，有利于該研究結(jié)果的大范圍推廣。

此外，這個研究納入的女性人數(shù)巨大，數(shù)倍于為HPV檢測的廣泛應(yīng)用提供依據(jù)的隨機試驗[3]，提供了更多關(guān)于宮頸癌篩查陰性后期的篩查和診斷數(shù)據(jù)。并評估了不同HPV檢測方法對篩查結(jié)果的影響，為延長各年齡段HPV陰性婦女宮頸癌篩查間隔提供了重要依據(jù)。

不過，這個研究也存在一些不足之處。例如，在特定的低風(fēng)險亞組（如第一輪篩查陰性的老年女性）中觀察到的癌癥女性人數(shù)仍然很少；第二輪早期召回的數(shù)據(jù)很少，特別是對于50-59歲的女性。這些都可能會影響該研究的統(tǒng)計學(xué)結(jié)果。

此外，這個研究未涉及自取樣HPV檢測方法，尚無法評估延長HPV陰性婦女宮頸癌篩查間隔的方案，是否適用于這一越來越受歡迎的宮頸癌篩查取樣方案。

因此，未來對自取樣HPV檢測篩查間隔的評估，將有利于在更大范圍內(nèi)優(yōu)化宮頸癌篩查管理方案，獲得更好的經(jīng)濟效益。

參考文獻：

1.Sung, H., et al., Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin, 2021. 71(3): p. 209-249.

2.Schiffman, M., et al., Human papillomavirus and cervical cancer. Lancet, 2007. 370(9590): p. 890-907.

3.Ronco, G., et al., Efficacy of HPV-based screening for prevention of invasive cervical cancer: follow-up of four European randomised controlled trials. Lancet, 2014. 383(9916): p. 524-32.

4.Rebolj, M., et al., Extension of cervical screening intervals with primary human papillomavirus testing: observational study of English screening pilot data. Bmj, 2022. 377: p. e068776.

5.Arbyn, M., et al., Detecting cervical precancer and reaching underscreened women by using HPV testing on self samples: updated meta-analyses. Bmj, 2018. 363: p. k4823.

6.Racey, C.S., et al., Randomized Intervention of Self-Collected Sampling for Human Papillomavirus Testing in Under-Screened Rural Women: Uptake of Screening and Acceptability. J Womens Health (Larchmt), 2016. 25(5): p. 489-97.

7.Mullins, R., K. Scalzo, and F. Sultana, Self-sampling for cervical screening: could it overcome some of the barriers to the Pap test? J Med Screen, 2014. 21(4): p. 201-6.

8.Tiro, J.A., et al., Understanding Patients' Perspectives and Information Needs Following a Positive Home Human Papillomavirus Self-Sampling Kit Result. J Womens Health (Larchmt), 2019. 28(3): p. 384-392.

9.Sultana, F., et al., Women's experience with home-based self-sampling for human papillomavirus testing. BMC Cancer, 2015. 15: p. 849.

10.Song, F., et al., The effectiveness of HPV16 and HPV18 genotyping and cytology with different thresholds for the triage of human papillomavirus-based screening on self-collected samples. PLoS One, 2020. 15(6): p. e0234518.

11.Wu, R., et al., Secondary screening after primary self-sampling for human papillomavirus from SHENCCAST II. J Low Genit Tract Dis, 2012. 16(4): p. 416-20.

12.Belinson, J.L., et al., The development and evaluation of a community based model for cervical cancer screening based on self-sampling. Gynecol Oncol, 2014. 132(3): p. 636-42.

13.Du, H., et al., The prevalence of HR-HPV infection based on self-sampling among women in China exhibited some unique epidemiologic features. J Clin Epidemiol, 2021. 139: p. 319-329.

14.Song, F., et al., Evaluation of p16(INK4a) immunocytology and human papillomavirus (HPV) genotyping triage after primary HPV cervical cancer screening on self-samples in China. Gynecol Oncol, 2021. 162(2): p. 322-330.