現(xiàn)代婦產(chǎn)科進(jìn)展發(fā)布了「ACS/ASCCP/ASCP 宮頸癌預(yù)防及早期診斷篩查指南解讀」一文，現(xiàn)整理如下，供大家參考學(xué)習(xí)。

2002 年美國(guó)癌癥學(xué)會(huì)（American Cancer Society，ACS）針對(duì)早期發(fā)現(xiàn)宮頸癌指南進(jìn)行了評(píng)估和更新，并且第一次建議包含 HPV DNA 檢測(cè)。自此，許多研究發(fā)表支持對(duì)適當(dāng)年齡女性進(jìn)行篩查，同時(shí)對(duì)異常篩查結(jié)果進(jìn)行處理。2009 年至 2011 年，ACS、美國(guó)陰道鏡和宮頸病理學(xué)會(huì)（American Society for Colposcopy and Cervical Pathology，ASCCP）以及美國(guó)臨床病理學(xué)會(huì)（American Society for Clinical Pathology，ASCP）共同合作，召集專(zhuān)家小組對(duì)有效證據(jù)進(jìn)行系統(tǒng)回顧以建立新的篩查指南，并于 2012 年公布。主要對(duì)以下 6 個(gè)方面進(jìn)行了建議：最佳的細(xì)胞學(xué)篩查間隔；年齡為 30 歲女性的篩查策略；細(xì)胞學(xué)和 HPV 結(jié)果不一致的處理；女性停止篩查的時(shí)機(jī)；HPV 疫苗對(duì)未來(lái)篩查的影響；分子篩查的可能價(jià)值。

特別指出，指南并沒(méi)有涉及到特殊高危人群，包括：宮頸癌病史；在母體內(nèi)接觸己烯雌酚；免疫缺陷（如感染人類(lèi)免疫缺陷病毒）。這些高危人群需更多的篩查。

開(kāi)始篩查的年齡

2009 年 6 月在宮頸篩查與管理的實(shí)踐改善研討會(huì)（PICSM）上就青少年和年輕女性宮頸異常的處理展開(kāi)了討論，解決了何時(shí)開(kāi)始篩查的問(wèn)題：建議宮頸癌篩查應(yīng)在 21 歲開(kāi)始。年齡 < 21 歲女性，無(wú)論是否有性生活或其他危險(xiǎn)因素均不應(yīng)篩查。因?qū)m頸癌在青少年和年輕女性中罕見(jiàn)，不需通過(guò)細(xì)胞學(xué)篩查來(lái)防護(hù)。相反，篩查可導(dǎo)致不必要的評(píng)價(jià)和治療潛在宮頸癌前病變，從而增加生育問(wèn)題的風(fēng)險(xiǎn)。過(guò)去 40 年中這個(gè)年齡段的宮頸癌發(fā)生率沒(méi)有隨著篩查覆蓋率增加而發(fā)生改變。青少年宮頸癌預(yù)防項(xiàng)目應(yīng)注重安全且高效的 HPV 疫苗接種。

篩查周期

隨著對(duì)宮頸病變自然轉(zhuǎn)歸認(rèn)識(shí)的提高及證據(jù)的增加，早期推薦的每年 1 次篩查是過(guò)度的且會(huì)增加危害。目前沒(méi)有證據(jù)支持每年 1 次的篩查，無(wú)論是任何年齡、任何方法或任何形式。每年 1 次篩查需付出龐大的運(yùn)作和治療代價(jià)，卻收獲甚微，這主要?dú)w因于 HPV 感染普遍性及相關(guān)良性病變的短暫性，1～2 年內(nèi)大部分都可自行消退，即使不消退也往往需數(shù)十年才進(jìn)展為癌癥。因而對(duì)女性推薦篩查間隔則需視年齡和臨床病史而定。

年齡 21～29 歲的女性

21～29 歲的女性，建議每 3 年進(jìn)行 1 次單獨(dú)細(xì)胞學(xué)篩查。研究發(fā)現(xiàn)，每 3 年、每 2 年、每年細(xì)胞學(xué)篩查的女性宮頸癌致癌風(fēng)險(xiǎn)、死亡率和陰道鏡檢測(cè)率分別為 5‰～8‰、4‰～6‰ 和 3‰；0.05‰、0.05‰ 和 0.03‰；760‰、1080‰ 和 2000‰。3 年的細(xì)胞學(xué)篩查間隔提供了一個(gè)適當(dāng)?shù)睦灼胶狻?1～29 歲的女性若連續(xù) 2 次或更多細(xì)胞學(xué)結(jié)果陰性，沒(méi)有足夠證據(jù)支持更長(zhǎng)的篩查間隔（即超過(guò) 3 年）。

傳統(tǒng)細(xì)胞學(xué)和液基細(xì)胞學(xué)在發(fā)現(xiàn) CIN Ⅱ 及以上病變時(shí)敏感性和特異性相似。由于 < 30 歲女性更易感染 HPV，因此這個(gè)年齡段的女性不應(yīng)用 HPV 檢測(cè)來(lái)篩查，無(wú)論是作為一個(gè)獨(dú)立的篩查或與細(xì)胞學(xué)聯(lián)合篩查。

年齡 30～65 歲的女性

30～65 歲的女性，應(yīng)該每 5 年進(jìn)行細(xì)胞學(xué)和 HPV 聯(lián)合篩查（優(yōu)先）或每 3 年進(jìn)行單獨(dú)細(xì)胞學(xué)篩查（可接受的）。多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)，HPV 檢測(cè)加入到細(xì)胞學(xué)檢測(cè)中增加了檢出 CIN Ⅲ 及以上病變的敏感性。因此，聯(lián)合篩查的女性下輪篩查中檢出 CIN Ⅲ 及以上病變和浸潤(rùn)癌的風(fēng)險(xiǎn)更低，允許一個(gè)更長(zhǎng)的篩查間隔。同時(shí)，延長(zhǎng)篩查間隔能平衡 HPV 檢測(cè)所造成的陰道鏡轉(zhuǎn)診率增加的問(wèn)題。

一項(xiàng)對(duì) 33 萬(wàn)例年齡為 30 歲的女性回顧研究發(fā)現(xiàn)，單獨(dú)細(xì)胞學(xué)陰性結(jié)果 3 年內(nèi)檢出 CIN Ⅲ 及以上病變的風(fēng)險(xiǎn)是 0.17% ；單獨(dú) HPV 陰性結(jié)果 5 年內(nèi)檢出 CIN Ⅲ 及以上病變的風(fēng)險(xiǎn)是 0.17%；聯(lián)合 HPV 陰性結(jié)果及細(xì)胞學(xué)陰性結(jié)果 5 年內(nèi)檢出 CIN Ⅲ 及以上病變的風(fēng)險(xiǎn)是 0.16%。此外，HPV 檢測(cè)增強(qiáng)了宮頸腺癌及其癌前病變的檢出。

1. 聯(lián)合篩查結(jié)果 HPV 陽(yáng)性且細(xì)胞學(xué)陰性的處理 

聯(lián)合篩查 HPV 陽(yáng)性且細(xì)胞學(xué)陰性的女性不應(yīng)該直接轉(zhuǎn)診陰道鏡檢查，應(yīng)遵循以下方案之一：

（1）在 12 個(gè)月重復(fù)聯(lián)合篩查。如 12 個(gè)月后的聯(lián)合篩查任一項(xiàng)陽(yáng)性（HPV 陽(yáng)性，LSIL 或更嚴(yán)重的細(xì)胞學(xué)異常），則需轉(zhuǎn)診陰道鏡檢查；如聯(lián)合篩查均為陰性（HPV 陰性和 ASC-US 或細(xì)胞學(xué)陰性），則繼續(xù)常規(guī)篩查。

（2）立即行 HPV 基因分型檢測(cè)（單獨(dú)行 HPV16 檢測(cè)或行 HPV16/18 檢測(cè)）。如 HPV16 或 HPV16/18 陽(yáng)性則需立即轉(zhuǎn)診陰道鏡檢查；HPV16 或 HPV16/18 陰性則在 12 個(gè)月進(jìn)行聯(lián)合篩查。HPV16 或 HPV16/18 檢測(cè)僅用于處理聯(lián)合篩查 HPV 陽(yáng)性且細(xì)胞學(xué)陰性的女性。

2. 聯(lián)合篩查結(jié)果 HPV 陰性且細(xì)胞學(xué) ASC-US 的處理 

HPV 陰性且細(xì)胞學(xué) ASC-US 的女性應(yīng)按不同年齡的指南進(jìn)行常規(guī)篩查：21～29 歲女性進(jìn)行 3 年時(shí)間間隔的細(xì)胞學(xué)篩查，0～65 歲女性進(jìn)行 5 年時(shí)間間隔的聯(lián)合篩查或 3 年時(shí)間間隔的細(xì)胞學(xué)篩查。研究表明，HPV 陰性且細(xì)胞學(xué) ASC-US 女性中 5 年內(nèi)發(fā)現(xiàn) CIN Ⅲ 及以上病變的風(fēng)險(xiǎn)是 0.54%?？梢?jiàn)，HPV 陰性且細(xì)胞學(xué) ASC-US 女性中癌前病變的風(fēng)險(xiǎn)非常低，從本質(zhì)上來(lái)說(shuō)與聯(lián)合篩查陰性的結(jié)果沒(méi)有不同。

3. 聯(lián)合篩查其它結(jié)果的處理

細(xì)胞學(xué) LSIL 或更嚴(yán)重時(shí)，不論 HPV 是否陽(yáng)性，均應(yīng)該轉(zhuǎn)診陰道鏡檢查。

4. 單獨(dú) HPV 檢測(cè)篩查 

HPV 檢測(cè)檢出宮頸高級(jí)別病變的敏感性較單獨(dú)細(xì)胞學(xué)檢測(cè)更好，幾乎等同于聯(lián)合篩查。此外，HPV 陰性結(jié)果較細(xì)胞學(xué)陰性結(jié)果在以后 5～7 年提供更好的保護(hù)。因此，單獨(dú) HPV 檢測(cè)作為初篩有望用于 > 30 歲女性的宮頸癌篩查。但目前沒(méi)有大規(guī)模人群的研究來(lái)評(píng)估初篩中單獨(dú) HPV 檢測(cè)結(jié)果陽(yáng)性的管理，若所有陽(yáng)性結(jié)果均需轉(zhuǎn)診陰道鏡則消除了較高敏感性帶來(lái)的益處，而若陽(yáng)性結(jié)果后采用細(xì)胞學(xué)分流則可降低單獨(dú) HPV 檢測(cè)的假陽(yáng)性結(jié)果并降低陰道鏡的轉(zhuǎn)診率。

此外，缺乏對(duì) HPV 檢測(cè)標(biāo)本的質(zhì)量控制由此可能造成少部分陰性結(jié)果的不可靠，而聯(lián)合細(xì)胞學(xué)篩查則可提供額外保障。總之，對(duì) 30～65 歲女性的篩查方案，目前仍不推薦采用單獨(dú) HPV 檢測(cè)來(lái)代替 5 年 1 次的聯(lián)合篩查或 3 年 1 次的單獨(dú)細(xì)胞學(xué)篩查。

年齡 > 65 歲的女性

由于老年女性的轉(zhuǎn)化區(qū)更小，較年輕女性更易感染 HPV，而宮頸癌常發(fā)生在感染后的 20～25 年，所以篩選只會(huì)檢出很小一部分的 CIN Ⅱ 及以上病變新病例和預(yù)防極少的宮頸癌。因此，對(duì)于過(guò)去 20 年中沒(méi)有 CIN Ⅱ 及以上病變的病史，近 10 年有連續(xù) 3 次陰性細(xì)胞學(xué)結(jié)果或連續(xù) 2 次陰性聯(lián)合篩查結(jié)果且末次篩查在近 5 年內(nèi)的 > 65 歲女性，停止篩查。一旦篩查停止后就不應(yīng)因任何理由再恢復(fù)，包括該女性有了新的性伴侶。

過(guò)去 20 年中有 CIN Ⅱ 及以上病變治療史（或自然消退）的女性患有宮頸癌的風(fēng)險(xiǎn)則較一般人近乎高 5～10 倍，因此其常規(guī)篩查應(yīng)至少持續(xù) 20 年，即使超過(guò)了 65 歲。

接受子宮切除且沒(méi)有 CIN Ⅱ 及以上病變病史的女性

陰道癌是很罕見(jiàn)的婦科惡性腫瘤。因此，沒(méi)有 CIN Ⅱ 病史的任何年齡女性全子宮切除后，不應(yīng)進(jìn)行任何形式的陰道癌篩查。對(duì)因?qū)m頸上皮內(nèi)瘤變而接受全子宮切除的女性，其陰道癌的風(fēng)險(xiǎn)可能有所增加，但數(shù)據(jù)有限，且其具體篩查方式指南未明確表明。

接種疫苗之后的篩查

HPV16 和 HPV18 這兩類(lèi)致癌 HPV 型疫苗的接種都是高度有效的。雖然受疫苗保護(hù)的女性未來(lái)發(fā)生宮頸癌的風(fēng)險(xiǎn)更低，但仍有 30% 的宮頸癌是由其它高危型 HPV 所致。而且許多女性在感染 HPV 后再接種疫苗，降低了疫苗的功效。

此外，美國(guó) HPV 疫苗多靠機(jī)會(huì)性接種，同時(shí)受地理和社會(huì)經(jīng)濟(jì)差異影響，尚未達(dá)到滿(mǎn)意的覆蓋率，而已接種疫苗的女性目前尚沒(méi)有數(shù)據(jù)支持其改變篩查開(kāi)始年齡和篩查間隔時(shí)間。因此，接種 HPV 疫苗的人群仍應(yīng)該遵從該指南制定的開(kāi)始篩查年齡、篩查間隔時(shí)間和合適篩查方法的建議。

展望未來(lái)

對(duì)于篩查的未來(lái)走向，指南提出了導(dǎo)向：

1. 分子檢測(cè)方法的檢驗(yàn)和使用；

2. 自我取樣的宮頸陰道標(biāo)本和 HPV 檢測(cè)敏感性高于細(xì)胞學(xué)檢測(cè)的篩查，自我取樣的實(shí)現(xiàn)可提高篩查的覆蓋率；

3. 聯(lián)合篩查結(jié)果 HPV 陽(yáng)性且細(xì)胞學(xué)陰性的管理；

4. 單獨(dú) HPV 檢測(cè)進(jìn)行篩查的問(wèn)題，是否可表明延長(zhǎng)的篩查間隔能抵消其低特異性但極高敏感性帶來(lái)的潛在危害；

5. HPV 陰性結(jié)果女性的最佳停止篩查年齡；

6. 接種疫苗女性的篩查方案；

7. 驗(yàn)證 HPV 檢測(cè)的可重復(fù)性和準(zhǔn)確性等。

注：本文由錢(qián)敏、尤志學(xué)制定，發(fā)布于《現(xiàn)代婦產(chǎn)科進(jìn)展》雜志 2013 年 7 月第 22 卷第 7 期。

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