在一項新的研究中，來自紐約大學(xué)格羅斯曼醫(yī)學(xué)院和德克薩斯大學(xué)MD安德森癌癥中心等研究機構(gòu)的研究人員發(fā)現(xiàn)有氧運動能對免疫系統(tǒng)進行重新編程，以減少胰腺腫瘤的生長并放大免疫療法的效果。相關(guān)研究結(jié)果于2022年6月2日在線發(fā)表在Cancer Cell期刊上，論文標題為“Exercise-induced engagement of the IL-15/IL-15Rα axis promotes anti-tumor immunity in pancreatic cancer”。

這項新的研究為哺乳動物中旨在攻擊細菌等外來入侵者的免疫系統(tǒng)也能將癌細胞識別為異常的提供了新的見解。這些作者表示，運動引起的腎上腺素水平的增加導(dǎo)致了免疫系統(tǒng)的變化，包括對信號蛋白白細胞介素-15（IL-15）做出反應(yīng)的細胞的活動。

這些作者說，抗擊疾病和修復(fù)組織的生物系統(tǒng)與IL-15信號交織在一起，根據(jù)不同的環(huán)境，IL-15信號要么鼓勵運動后肌肉的恢復(fù)，要么擴大對胰腺癌細胞的免疫攻擊。

這項新的研究發(fā)現(xiàn)運動促進了對IL-15敏感的CD8 T細胞的生存，并使它們歸巢到小鼠胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）腫瘤的數(shù)量翻倍。這類“效應(yīng)”T細胞已被其他研究證明能夠殺死癌細胞。其他測試發(fā)現(xiàn)，每周5次、每次30分鐘的有氧運動使一種PDAC小鼠模型的癌癥形成率降低了50%，而在跑步機上跑步三周使另一種小鼠模型的腫瘤重量減少了25%。

這些作者隨后發(fā)現(xiàn)，就參加“胰腺癌新輔助治療期間的術(shù)前康復(fù)（Preoperative Rehabilitation During Neoadjuvant Therapy for Pancreatic Cancer）”臨床試驗的人類患者而言，在手術(shù)切除胰腺腫瘤前進行鍛煉的人有更多的CD8效應(yīng)T細胞，這些T細胞表達一種叫做顆粒酶B（granzyme B）的蛋白，這種蛋白賦予腫瘤細胞殺傷力。此外，在2017年開始的這項試驗中，那些進行鍛煉并擁有更多這些細胞類型的患者在五年內(nèi)的總生存率比擁有更少這些細胞的患者高50%。

論文第一作者、紐約大學(xué)格羅斯曼醫(yī)學(xué)院的Emma Kurz博士說，“我們的研究結(jié)果首次顯示了有氧運動如何影響胰腺腫瘤內(nèi)的免疫微環(huán)境。這項新的研究有助于揭示胰腺癌中IL-15信號的激活可能是未來的一種重要治療方法?！?/p>

提高治療反應(yīng)

在過去幾年中，隨著IL-15信號在腫瘤中的作用變得清晰，其他科學(xué)家試圖通過直接輸注這種蛋白來治療癌癥，不幸的是這增加了系統(tǒng)性炎癥損傷的風(fēng)險。隨后，這個領(lǐng)域根據(jù)IL-15等信號蛋白與目標T細胞或NK細胞表面的受體蛋白（IL-15Rα）相吻合（就像一把鑰匙插入一把鎖那樣）的事實設(shè)計了治療方法。新的候選藥物模擬這類“鎖-鑰匙”相互作用來傳遞信息以激活目標細胞。

諾華制藥公司一直在開發(fā)一種“超級激動劑”制劑：NIZ985，其目的是增強IL-15/IL-15Rα通路信號，同時減少有害炎癥效應(yīng)的可能性。這種方法還沒有在大量的胰腺癌患者中進行測試。

在這項新的研究中，Kurz及其同事們發(fā)現(xiàn)，無論是有氧運動還是用NIZ985治療，都能提高化療和一種現(xiàn)有的能阻斷PD-1受體的藥物在小鼠體內(nèi)的治療效果。為了使正常細胞免受免疫攻擊，免疫系統(tǒng)使用免疫細胞表面上的“免疫檢查點”，如PD-1，當(dāng)免疫細胞收到正確的信號時就將它們關(guān)閉。癌細胞劫持了這類免疫檢查點，使免疫反應(yīng)失靈。

圖片來自Cancer Cell, 2022, doi:10.1016/j.ccell.2022.05.006。

阻斷PD-1功能的藥物可以使腫瘤對免疫細胞再次“可見”，但對胰腺導(dǎo)管腺癌的療效甚微，而胰腺導(dǎo)管腺癌的五年生存率為10%。這些作者發(fā)現(xiàn)，PD-1阻斷使小鼠腫瘤中對IL-15有反應(yīng)的、殺死癌細胞的CD8+T細胞的數(shù)量單獨增加了66%，但與運動相結(jié)合時則增加了175%。此外，他們還發(fā)現(xiàn)，IL-15超級激動劑NIZ985和PD-1抑制療法的組合使晚期胰腺癌小鼠的生存率提高了100%。

論文通訊作者、紐約大學(xué)格羅斯曼醫(yī)學(xué)院高級副院長Dafna Bar-Sagi博士說，“我們的研究證實運動和相關(guān)的IL-15信號可以使治療抗性的胰腺腫瘤對基于免疫的療法產(chǎn)生更好的反應(yīng)。即使是溫和的運動也能深刻地改變腫瘤的環(huán)境，這表明這種方法在治療具有破壞性疾病負擔(dān)和很少治療選擇的患者方面具有潛力?！?/p>

作為這項新研究的結(jié)果，這些作者正在與紐約大學(xué)格羅斯曼醫(yī)學(xué)院胃腸腫瘤學(xué)主任Paul Oberstein博士以及瑞斯克康復(fù)醫(yī)學(xué)研究院的成員合作，啟動一項臨床試驗，旨在評估運動對胰腺癌患者的免疫影響。此外，該團隊計劃繼續(xù)探索IL-15超級激動劑與化療組合使用對抗胰腺腫瘤的潛在療效。（生物谷 Bioon.com）

參考資料：

Emma Kurz et al. Exercise-Induced Engagement of the IL-15/IL-15Rα axis Promotes Anti-Tumor Immunity in Pancreatic Cancer. Cancer Cell, 2022, doi:10.1016/j.ccell.2022.05.006.