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王若光子宮內(nèi)膜異位癥（EMS）系列（一）：長期忽視子宮內(nèi)膜異位癥，有哪些嚴(yán)重后果（1） （為什么臨床多見EMS患者長期診療血淚史？） 歐羅丹，戴婧（長沙若光云醫(yī)學(xué)科技有限公司，若光醫(yī)學(xué)研究中心） 
我們在臨床經(jīng)常看：大多數(shù)EMS患者長期未獲診斷，曲折的診療史就是一部血淚史，一直沒有獲得專業(yè)診斷，不斷的選擇錯誤診療。 這反映了EMS在臨床上仍然存在廣泛的認(rèn)知低下。 一些病例已經(jīng)是典型的EMS，如腺肌癥，巧克力囊腫，內(nèi)膜息肉，或CA125增高等，但仍然使用不當(dāng)?shù)拿庖咛茁?。因為這些免疫套路千篇一律，不加區(qū)分，所有人都是一個套路用藥。對EMS嚴(yán)重不符。 疾病是個體化的，每個病人的病理生理都可能不同，并不能一個套路化直接用藥。這樣是缺乏具體分析不專業(yè)的表現(xiàn)。
目錄（全文共分2部分，本文為第1部分） 第一部分 一、卵巢早衰 二、反復(fù)移植失?。ǚ磸?fù)不著床），反復(fù)胎停，或復(fù)發(fā)性流產(chǎn)，或妊娠中期丟失 三、宮腔粘連，炎癥纖維化機(jī)制 四、長期不孕 五、病理產(chǎn)科，母胎問題（大月份妊娠失敗，流產(chǎn)，感染上行，胎膜早破，羊膜破裂序列征，早產(chǎn)，臍帶打結(jié)真結(jié)扭轉(zhuǎn)，胎死宮內(nèi)） 第二部分 六、宮頸機(jī)能不全 七、子宮內(nèi)膜異位癥不斷進(jìn)展，癥狀加劇，小卵泡排卵，生殖伴全身性衰老 八、腺肌癥，腺肌瘤，子宮肥大 九、自身免疫的進(jìn)展與交織 十、胃腸功能紊亂 十一、癌變 十二、黃脂瘤，膽囊炎，乳腺風(fēng)險 十三、EMS與自然衰老（圍絕經(jīng)期）病理具有部分相似性，長期焦慮，色斑，皮膚干黃 第1部分正文 在我們每次的門診中，都看到許多子宮內(nèi)膜異位癥長期未獲診斷，由于長期未能診斷或存在子宮內(nèi)膜異位癥缺乏認(rèn)知，導(dǎo)致各種各樣嚴(yán)重甚至災(zāi)難性后果。 多數(shù)EMS患者長期未獲診斷，曲折的診療史就是一部血淚史，一直沒有獲得專業(yè)診斷，不斷的選擇錯誤診療。 王若光博士課件，多年前就反復(fù)講述。 然而，EMS在臨床上仍然是廣泛認(rèn)知低下或所知甚少。 
從幼年期或小學(xué)入學(xué)時，即記錄父母及親代病歷及EMS診斷史或發(fā)病史，青春期開始就是重點(diǎn)時期，青春期痛經(jīng)是EMS發(fā)病的重要誘因（宮體發(fā)育快于宮頸，經(jīng)血不暢，經(jīng)血倒流入盆腔，運(yùn)動等因素）。長期EMS未獲專業(yè)認(rèn)知或診斷時則產(chǎn)生一系列后果。EMS如果能獲得及早專業(yè)診斷，則善莫大焉，可遇而不可求。卵巢功能減退或卵巢早衰是子宮內(nèi)膜異位癥常見后果之一。一般是由于長期未能認(rèn)知子宮內(nèi)膜異位癥存在，過度不當(dāng)促排卵，或加上使用一些藥物如雷公藤或化療，免疫藥物相關(guān)?；蚍磸?fù)輔助生殖失敗相關(guān)。子宮內(nèi)膜異位癥的內(nèi)分泌特征是長期黃體功能不足，雄激素水平不足，孕激素抵抗，雌激素效應(yīng)放大。排卵頻發(fā)或小卵泡排卵。子宮內(nèi)膜異位癥排卵并不是問題，一般不建議使用促排卵治療，因為這樣并不能增加妊娠成功率，反而導(dǎo)致進(jìn)一步加劇卵巢功能減退。子宮內(nèi)膜異位癥常合并卵泡未破裂黃素化綜合征（LUFS），這也與LH低黃體功能不足及免疫炎癥纖維化異常相關(guān)。巧克力囊腫發(fā)生的年齡越早，卵巢功能減退越提前和嚴(yán)重。EMS病灶手術(shù)后獲得效益應(yīng)專業(yè)權(quán)衡，利弊權(quán)衡結(jié)果可能顯示，手術(shù)并不能增加或顯著改善、控制子宮內(nèi)膜異位癥。特別是卵巢病灶如巧克力囊腫手術(shù)，在未生育婦女中可以弊多利少。甚至與卵巢功能減退相關(guān)。二、反復(fù)移植失敗（反復(fù)不著床），反復(fù)胎停，或復(fù)發(fā)性流產(chǎn)，或妊娠中期丟失陳舊認(rèn)知中，一直錯誤認(rèn)為EMS只是導(dǎo)致受孕困難，但實際上，部分EMS是易孕體質(zhì)或狀態(tài)。EMS受孕困難是一個誤區(qū)認(rèn)知。只有當(dāng)EMS長期未能診斷，不斷發(fā)展，損傷性腺或卵母細(xì)胞，或內(nèi)膜分泌轉(zhuǎn)化不足或蛻膜化缺陷時，或輸卵管纖毛受損，或盆腔炎癥免疫微環(huán)境長期紊亂等，或巧克力囊腫或盆腔異位病灶誘導(dǎo)的炎癥免疫反應(yīng)持續(xù)并加重，或DIE（深層異位灶）誘導(dǎo)的嚴(yán)重盆腔疼痛，以及孕激素抵抗相關(guān)的內(nèi)膜轉(zhuǎn)化分泌不足經(jīng)血不暢，膜樣痛經(jīng)或內(nèi)膜崩解不足塊樣脫落等，導(dǎo)致出血量多，血竇壓迫閉合不足，鐵提呈進(jìn)一步損傷性腺和配子等。EMS存在內(nèi)膜轉(zhuǎn)化分泌不足，蛻膜化缺陷，或息肉等，這是導(dǎo)致其反復(fù)流產(chǎn)，或反復(fù)種植失敗（不著床，生化妊娠）的原因。一些會表現(xiàn)為長期不孕，與長期不孕存在交織區(qū)帶。EMS內(nèi)膜孕激素抵抗機(jī)制是內(nèi)膜病理的核心之一。但由于大量醫(yī)生對孕激素抵抗的無認(rèn)知，導(dǎo)致對EMS存在低認(rèn)知。難以理解EMS的相關(guān)分子病理生理及其病理后果的證據(jù)鏈條。EMS的蛻膜化缺陷不僅僅重點(diǎn)表現(xiàn)在反復(fù)不著床或種植失敗，更是導(dǎo)致母胎循環(huán)構(gòu)建失敗的主因從而導(dǎo)致反復(fù)流產(chǎn)，同時由于長期存在雌激素效應(yīng)放大，低雄激素，黃體功能不足，泌乳素增高，腫瘤抗原CA125上升等，妊娠全過程環(huán)節(jié)均受到EMS病理影響。妊娠全程均由于EMS相關(guān)的前列腺素，雌激素效應(yīng)及相關(guān)催產(chǎn)素效應(yīng)，孕激素抵抗，子宮張力高或痙攣或?qū)m縮頻繁等，不僅導(dǎo)致子宮胎盤胚胎胎兒血供下降，滋養(yǎng)細(xì)胞侵入受阻，宮內(nèi)壓上升，內(nèi)膜蠕動波強(qiáng)化等，導(dǎo)致妊娠中期宮頸開張，雌激素效應(yīng)下宮頸粘液栓稀化或脫落增加上升感染機(jī)能，同時白帶增加進(jìn)一步打破陰道生態(tài)平衡，增加上行感染機(jī)會等。因此，孕中期失敗也是EMS病理后果。包括孕8~12周的羊膜破裂序列征，胎兒宮內(nèi)轉(zhuǎn)旋關(guān)聯(lián)臍帶扭轉(zhuǎn)打結(jié)（胎動不安），宮頸持續(xù)壓力致宮頸機(jī)能不全等。因此，ESM不僅是胎停和反復(fù)流產(chǎn)的主因，更是全妊娠期——妊娠失敗無法維持的主因。
EMS是宮腔粘連易發(fā)的基礎(chǔ)病因。當(dāng)存在子宮內(nèi)膜異位癥及其黃體功能不足時，一旦流產(chǎn)清宮或產(chǎn)后再清宮，甚至二次清宮，這樣由于存在EMS和黃體功能不足基礎(chǔ)，則極易發(fā)生宮腔粘連。這也是宮腔粘連最常見基礎(chǔ)之一。子宮內(nèi)膜的易損性，是EMS的特征之一。EMS同時也存在內(nèi)膜纖維化，宮腔粘連內(nèi)膜修復(fù)機(jī)制下降的原因。因為低雄激素，內(nèi)膜間質(zhì)和基質(zhì)不足，EMS內(nèi)膜是易損狀態(tài)，宮腔粘連后的內(nèi)膜纖維化也增加了種植難度。這也是內(nèi)膜原因?qū)е虏辉?，種植失敗及胎停和流產(chǎn)的原因。并且EMS病例宮腔粘連的修復(fù)難度更高，由于長期黃體功能不足，低雄和高泌乳素，導(dǎo)致內(nèi)膜間質(zhì)和基質(zhì)及基底層生長因子不足，血供和血管網(wǎng)減少或纖維化，子宮張力高致血供下降等綜合因素，或雌激素用藥導(dǎo)致內(nèi)膜上皮生長而間質(zhì)缺乏并抑制軸和腺排卵節(jié)律時，內(nèi)膜修復(fù)更加困難。最好的修復(fù)子宮內(nèi)膜是恢復(fù)和強(qiáng)化和促進(jìn)自然排卵節(jié)律建立，生殖及其內(nèi)分泌的節(jié)律化有序化和同步化是內(nèi)膜修復(fù)的基礎(chǔ)。雌激素制劑治療宮腔粘連不應(yīng)抑制排卵，因為雌激素藥物產(chǎn)生的效應(yīng)遠(yuǎn)不如自然排卵節(jié)律時孕雄雌激素的協(xié)調(diào)性和修復(fù)作用。低FIB，低血小板和低WBC可能相關(guān)。腸道菌群，維生素微量元素缺乏等。膠原病或CTD表現(xiàn)組織、間質(zhì)炎癥等，是形成纖維化和斑痕的原因。王陸穎博士指出：內(nèi)膜不斷脫落-修復(fù)是生殖內(nèi)分泌節(jié)律化有序化同步化的結(jié)果，內(nèi)膜生長涉及內(nèi)膜生長因子，血供等，孕激素將雌激素所致的增生期內(nèi)膜轉(zhuǎn)化為分泌期，分泌期的內(nèi)膜中含有大量糖原，黃體不足時，孕雄低，內(nèi)膜基底層干細(xì)胞減少，腺-靶效應(yīng)降低，內(nèi)膜糖原少，蛻膜化不足，分泌轉(zhuǎn)化不充分，經(jīng)期內(nèi)膜脫落不全，經(jīng)量少，低雄，成纖維細(xì)胞增加或纖維化，內(nèi)膜血供差，內(nèi)膜陳舊，造成新周期內(nèi)膜增生不良。黃體不足的內(nèi)膜，局部存在胰島素拒抗，糖利用障礙，細(xì)胞動力不足，線粒體能力低下。
（一）EMS存在嚴(yán)重內(nèi)膜容受性缺陷
內(nèi)膜容受性差的內(nèi)分泌因素，孕激素抵抗，生長因子缺乏，血供不足。
雌激素和PRs在子宮內(nèi)膜異位癥中的作用。與子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞相比，由于DNA甲基化改變，子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞中ERb水平較高，ERa水平較低。在這兩種細(xì)胞類型中，PR基因的甲基化程度也有差異。ERb/ERa比例的嚴(yán)重升高可能是子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞中ERa和PR表達(dá)受到抑制的部分原因。
目前對子宮內(nèi)膜異位癥的定義是基于子宮內(nèi)膜間質(zhì)和上皮在異位部位同時存在的組織學(xué)特征，以確保對病情的統(tǒng)一識別。然而，隨著對疾病機(jī)制的認(rèn)識的增加和診斷工具的改進(jìn)，如今這一定義似乎過于簡單，不能代表不同的組織學(xué)形式和臨床表現(xiàn)這種復(fù)雜的疾病。因此，雖然一方面識別特定的組織病理學(xué)特征對于診斷子宮內(nèi)膜異位癥仍然非常重要，但另一方面也需要從診斷和治療的角度來考慮其他方面。在我們看來，子宮內(nèi)膜異位癥的定義應(yīng)該被重新考慮。“一種子宮內(nèi)膜間質(zhì)和上皮細(xì)胞可以被識別出來的纖維化情況”可以代表一個現(xiàn)實的起點(diǎn)。
EMS的長期不孕早已被廣泛認(rèn)知，甚至部分病例被長期認(rèn)為是不明原因不孕。這主要是對EMS的分子病理生理不理解有關(guān)。孕激素抵抗，內(nèi)膜轉(zhuǎn)化分泌不足或蛻膜化缺陷，內(nèi)膜增生過長或內(nèi)膜受損宮腔粘連纖維化；反復(fù)不著床或種植失入。配子損傷，免疫炎癥纖維化盆腔微環(huán)境，輸卵管損傷，內(nèi)膜蠕動波。黃體功能不足，雌激素效應(yīng)放大，孕雄相對或絕對不足，盆腔病灶或子宮平滑肌纖維化，腺肌癥或腺肌瘤等等。共同構(gòu)成了EMS導(dǎo)致長期不孕的復(fù)雜狀態(tài)。 有關(guān)EMS導(dǎo)致長期不孕及損傷卵母細(xì)胞相關(guān)機(jī)能，參閱前期公眾號文：更好的認(rèn)知子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)不孕：內(nèi)異癥影響卵母細(xì)胞質(zhì)量和胚胎發(fā)育研究進(jìn)展
若光醫(yī)學(xué)研究中心團(tuán)隊醫(yī)生譯文如下，見前期文。
五、病理產(chǎn)科，母胎問題（大月份妊娠失敗，流產(chǎn)，感染上行，胎膜早破，羊膜破裂序列征，早產(chǎn)，臍帶打結(jié)真結(jié)扭轉(zhuǎn)，胎死宮內(nèi)）大月份流產(chǎn)、早產(chǎn)，或大月份胎死宮內(nèi)已經(jīng)成為臨床常見困難復(fù)雜問題。然而由于遺傳學(xué)相關(guān)知識缺乏，以及對子宮內(nèi)膜異位癥認(rèn)知浮淺，臨床此類問題多發(fā)而造成的傷害大。對此醫(yī)患均應(yīng)深入思考，孕期安全平安出生需要高知識層專業(yè)幫助，而非套路化。目前臨床越來越多的看到由于忽視了EMS，孕中晚期失敗的病例層出不窮。有些被診斷為宮頸機(jī)能不全，診斷尋因未能深入，導(dǎo)致環(huán)扎也不能解決問題，甚至環(huán)扎失敗。由于對EMS相關(guān)的子宮張力高，痙攣或?qū)m縮強(qiáng)化等無認(rèn)知，導(dǎo)致了越來越的妊娠中期失敗或晚期失敗。
大月份失敗，流產(chǎn)，胎膜早破首要原因就在于EMS的被忽視。羊膜破裂序列征（羊膜帶綜合征）的發(fā)生與子宮痙攣和宮口開張及宮頸粘液栓稀發(fā)或脫落相關(guān)，導(dǎo)致羊膜占據(jù)胚外體腔過程中由于炎癥或介質(zhì)如前列腺素或炎癥相關(guān)基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）大量增加，感染等因素，導(dǎo)致羊膜破裂而發(fā)生胎兒損傷病理。
優(yōu)秀的河北保定中心醫(yī)院超聲科周偉娜主任提供羊膜帶綜合征病例。
長沙八醫(yī)院婦產(chǎn)科余建主任提供羊膜帶綜合征病例。
早產(chǎn)與雌激素效應(yīng)相關(guān)的催產(chǎn)素效應(yīng)，孕激素抵抗，前列腺素，或炎癥或感染等等綜合因素相關(guān)。臍帶打結(jié)或扭轉(zhuǎn)和真結(jié)與胎兒宮內(nèi)過度運(yùn)動（胎動不安）有關(guān)，由于子宮右旋，當(dāng)宮縮頻繁時，28周前或相對自由體位的胎兒不斷順時針旋轉(zhuǎn)導(dǎo)致臍帶牽拉或扭轉(zhuǎn)、真結(jié)等血供中斷。除遺傳學(xué)因素相關(guān)的死亡外，胎死宮內(nèi)與子宮胎盤胎兒血供中斷直接相關(guān)，胎盤淺著床及臍帶因素，胎盤免疫炎癥因素或感染等導(dǎo)致母胎血供中斷而致胎死宮內(nèi)，多數(shù)情況與EMS相關(guān)。部分EMS人群表現(xiàn)易孕，部分自然受孕雙胎率增高EMS部分病例表現(xiàn)為易孕體質(zhì)，我們觀察到EMS人群，雙胎妊娠率高于普通人群。EMS雙胎妊娠時，孕期風(fēng)險更高。相關(guān)的宮縮、痙攣，子宮張力高，上行感染，宮頸粘液栓稀發(fā)、脫落及上行感染，胎膜早破，大月份流產(chǎn)，早產(chǎn)，宮內(nèi)死胎，子宮胎盤胎兒血供消不足，雙胎發(fā)育不均衡更為多見。EMS雙胎中我們觀察到，異卵雙胎和同卵雙胎發(fā)生率差異不大。似乎同卵雙胎更多。
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