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性發(fā)育異常疾?。―SD）是染色體、性腺、外生殖器的表現(xiàn)不一致系列疾病的統(tǒng)稱。DSD的鑒別診斷極其復(fù)雜，既往診斷的方法包括HCG興奮試驗(yàn)、探查性腹腔鏡活檢和性腺活檢、血清睪酮水平測(cè)定等。罹患此病的患者，一般不影響壽命，但會(huì)因性別認(rèn)同障礙和/或生殖器發(fā)育異常使得日常行為異于常人，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量。越早發(fā)現(xiàn)性發(fā)育異常，越早加以干預(yù)，成年后此疾病對(duì)生活質(zhì)量的影響將會(huì)越小。抗苗勒管激素（AMH）主要由胎兒和青春期前的睪丸產(chǎn)生，在男性性別分化中起重要作用，AMH可作為在DSD中鑒別診斷的有利依據(jù)。在胚胎發(fā)育的最早時(shí)期（約6周胎齡），無論何種染色體，其胚胎的內(nèi)部結(jié)構(gòu)均相同（見下圖），自原始性腺到尿生殖竇間有兩套導(dǎo)管連接，分別稱為中腎管（Wolffian管）和中腎旁管（Müllerian）。隨著胚胎的發(fā)育，性別選擇決定了兩套導(dǎo)管后續(xù)的命運(yùn)。在正常男性（46，XY）中，因睪丸支持細(xì)胞分泌AMH，藉由中腎旁管內(nèi)的間質(zhì)標(biāo)記物表達(dá)于中腎旁管并使其上皮基底膜缺失和細(xì)胞凋亡，最后逐漸消失，在正常女性（46，XX）中，因沒有AMH的分泌，其中腎旁管完成了上皮化，并向泌尿生殖竇延伸；隨著上皮化，中腎旁管失去間質(zhì)標(biāo)記物而成為純上皮細(xì)胞，一旦上皮化完成，AMH即便存在，也無法表達(dá)（成年女性AMH的表達(dá)并不能使得其女性生殖系統(tǒng)退化，因?yàn)殚g質(zhì)標(biāo)記物早在胚胎時(shí)期已經(jīng)隨著中腎旁管的上皮化消失）。睪丸間質(zhì)細(xì)胞在胎盤人絨毛膜促性腺激素（hCG）的作用下產(chǎn)生睪酮，睪酮直接作用于中腎管，促進(jìn)其在胎齡第12周分化為附睪、輸精管和精囊，此外還包括唇陰溝皺襞融合形成陰囊，尿道皺襞閉合等。生殖器結(jié)節(jié)形成陰莖海綿體和海綿體。在妊娠后期，胎兒垂體分泌的LH逐漸代替了胎盤的hCG對(duì)睪酮分泌的調(diào)節(jié)，從而推動(dòng)陰莖增大，與胰島素樣因子-3（INSL3）協(xié)同促進(jìn)睪丸下降至陰囊位置（這解釋了為什么睪丸動(dòng)靜脈發(fā)源于更加近心端的腎動(dòng)靜脈或腹主動(dòng)脈/下腔靜脈而非更低位的髂內(nèi)動(dòng)靜脈，同樣發(fā)源位置的卵巢動(dòng)靜脈也解釋了原始性腺的同源性）。在沒有雄激素（睪酮）的情況下，無論卵巢是否存在，也不管染色體核型如何，生殖道的分化都遵循女性途徑進(jìn)行。沒有AMH的作用，如前述，中腎旁管分化形成輸卵管、子宮和陰道上部。當(dāng)它們失去間充質(zhì)標(biāo)記物而完全被上皮化時(shí)，就會(huì)對(duì)AMH產(chǎn)生抵抗，此時(shí)AMH即便存在，也無法使得輸卵管、子宮和陰道上部消失。類似地，中腎管通過一系列復(fù)雜誘導(dǎo)的激活過程而退化。沒有雄激素的作用，前列腺無法分化，陰道在會(huì)陰表面與尿道分開。尿道皺襞不會(huì)融合并形成小陰唇；唇陰溝皺襞保持分離，形成大陰唇。生殖器結(jié)節(jié)不生長(zhǎng)，形成陰蒂。
（A）原始性腺未分化階段。 （B）男性分化：46，XY正常個(gè)體和46，XX睪丸型性發(fā)育異常或Klinefelter綜合征—47，XXY患者，AMH表達(dá)（+），外生殖器為男性。 （C）46，XY基因型，Leydig細(xì)胞增生、類固醇合成缺陷、完全性雄激素不敏感，體腔內(nèi)存在男性內(nèi)生殖器，無任何生殖管道，AMH表達(dá)（+），外生殖器為女性。 （D）女性分化：46，XX正常個(gè)體、Turner綜合征—45，X或46，XY基因型的完全性性腺發(fā)育不全，AMH表達(dá)（-），外生殖器為女性。 （E）46，XX/XY染色體嵌合型：內(nèi)生殖器為卵睪或一側(cè)為睪丸，一側(cè)為卵巢，雙側(cè)性別不一致；雄激素和AMH均不完全表達(dá)，因此出現(xiàn)中腎管發(fā)育不全和中腎旁管不完全退化，外生殖器模糊。 （F）46，XY基因型，Leydig細(xì)胞發(fā)育不良、類固醇合成缺陷、部分雄激素不敏感，雄激素表達(dá)不完全，體腔內(nèi)存在未發(fā)育完全的中腎管，外生殖器模糊。 （G）46，XY基因型，苗勒管永存綜合征，AMH表達(dá)（-）或者存在AMH受體2號(hào)缺陷，外生殖器為男性；體內(nèi)有子宮、輸卵管和陰道，陰道可嫁接于尿道前列腺部。[拓展]如該類患者為46，XX/XY嵌合型，則還可能存在正常的輸卵管、精索、卵巢組織或一側(cè)卵巢一側(cè)睪丸，在極端情況下可擁有兩套完整且具備功能的生殖系統(tǒng)，即「陰陽人」。 AMH能為我們提供何種診斷依據(jù)？對(duì)于男性個(gè)體，可見血清AMH濃度明顯高于女性值，表明存在睪丸組織。睪丸組織通過AMH和睪酮兩種激素的聯(lián)合作用使胎兒男性化。如果兩者都有缺陷，則可能與睪丸發(fā)育不良有關(guān)。如果只缺乏其中一種，睪酮或AMH的合成或作用可能會(huì)受阻。此外血清AMH也是睪丸內(nèi)FSH和雄激素作用之間平衡的可靠生物標(biāo)志物，高AMH水平表明FSH刺激和雄激素作用缺乏，如雄激素不敏感也可表達(dá)為此，而低AMH水平表明雄激素抑制作用為主導(dǎo)，如性早熟中的表現(xiàn)。DSD患者在青春期前對(duì)血清AMH的監(jiān)測(cè)存在一定意義，因?yàn)镈SD患者的睪丸組織往往會(huì)隨著時(shí)間的推移而徹底喪失功能。對(duì)女性胎兒，從胎齡25周開始，初級(jí)卵泡和小竇狀卵泡（自27-29周開始）的顆粒細(xì)胞產(chǎn)生少量AMH。此時(shí)中腎旁管已經(jīng)完成了上皮化并分化為女性內(nèi)生殖器，對(duì)AMH的表達(dá)不再敏感。出生時(shí)，女性嬰兒的血清AMH是男性嬰兒的1/50，從兒童期到青春期前保持相對(duì)穩(wěn)定。根據(jù)2016年更新的DSD共識(shí)（LWPES/ESPE Consensus Group . Consensus statement onmanagement of intersex disorders. Arch Dis Child.），將DSD根據(jù)患者的核型分為46，XY和46，XX和染色體異常型DSD。
表：基于染色體核型的性發(fā)育異常分型 下圖展示了不同類型DSD中AMH水平與外生殖器和年齡關(guān)系的示意圖。紫色區(qū)域表示此年齡段AMH的健康男性參考水平。
（1）46，XY，完全性性腺發(fā)育不全； （2）46，XY，Leydig細(xì)胞發(fā)育障礙/完全類固醇合成缺陷； （3）46，XY，或染色體DSD，導(dǎo)致部分睪丸發(fā)育不良；（4）46，XY，Leydig細(xì)胞發(fā)育不全/部分類固醇合成缺陷； （5）46，XX，先天性腎上腺皮質(zhì)增生/芳香化酶缺乏癥/雄激素性腫瘤或藥物的使用； （6）46，XX，正常男性/47，XXY，克氏綜合征 （7）46，XX，內(nèi)生殖器為卵睪或一側(cè)卵巢一側(cè)睪丸； （8）45，X或其他變體（47，XXX、48，XXXX等）-存在卵巢組織的Turner綜合征 （9）45，X或其他變體（47，XXX、48，XXXX等）-無卵巢組織存在的Turner綜合征 
AMH是胎兒、嬰兒和兒童期睪丸和卵巢功能的可靠生物標(biāo)志物，對(duì)于DSD的鑒別診斷起到較大的意義。對(duì)男性，從胎兒時(shí)期到青春期前，睪丸支持細(xì)胞產(chǎn)生大量AMH；對(duì)女性，自胎兒晚期開始到絕經(jīng)，初級(jí)卵泡和小竇前卵泡的顆粒細(xì)胞持續(xù)產(chǎn)生較少量的AMH。(2) 確定有功能的睪丸支持細(xì)胞的數(shù)量；(3) 區(qū)分影響睪丸分化（如性腺發(fā)育不良）的先天性疾病和僅影響睪丸間質(zhì)細(xì)胞或支持細(xì)胞，但不影響睪丸生殖細(xì)胞的先天性性分化異常疾病；(4) 對(duì)于苗勒管永存綜合征的發(fā)病機(jī)制，現(xiàn)已明確指向AMH或AMH-Receptor 2基因缺陷；(5) 檢測(cè)表型為女性的Turner綜合征（45，X）是否存在卵泡以及是否具備生育能力即獲得自己遺傳學(xué)后代的能力；(6) 評(píng)估表型為男性的克氏綜合征（47，XXY）的Sertoli細(xì)胞（生精細(xì)胞的營(yíng)養(yǎng)和支持細(xì)胞）功能，對(duì)于克氏綜合征患者的研究表明，其精曲小管中某幾小段可能仍然殘存有生精功能，通過睪丸顯微取精技術(shù)，有可能使得他們獲得自己遺傳學(xué)的后代。(5)(6)的患者在傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)上，生育方面幾乎已經(jīng)被宣告了“死刑”，通過AMH水平的測(cè)定，或許可以為這些絕望的患者帶來一絲擁有后代的希望。此篇文章屬于轉(zhuǎn)載文章，來源：嚴(yán)選IVD原料。訂閱號(hào)若有侵權(quán)或轉(zhuǎn)載限制請(qǐng)聯(lián)系我們（或在公眾號(hào)下方留言），我們將第一時(shí)間聯(lián)系您并進(jìn)行刪除。 |
