|
CK: 性別由多個(gè)層次，Y染色體常常是染色體層次的主要性別決定因素，而性腺（卵巢和睪丸）以及社會性別是不同層次的描述，如果這些不同層次的性別出現(xiàn)了不一致的地方，會給患者帶來極大的困擾。這是一種復(fù)雜的性發(fā)育異常疾病。這里所講的就是社會性別是女性而染色體性別是男性的群體。 以下實(shí)際上是一篇幫助理解性別屬性的專業(yè)科普，非醫(yī)生專業(yè)或心理專業(yè)的人還請回避吧！ Y染色體專題 l 那些有條Y染色體的'女人們' 2/2-專業(yè)篇 續(xù)第一部分（鏈接） 第二部分 性別的決定和分化，是先后兩個(gè)連續(xù)的階段 1、性別決定 胚胎期原始的生殖系統(tǒng)是由哪些部分構(gòu)成？ 一對性腺：每一個(gè)人在胚胎的早期，都有一對處于未分化狀態(tài)的原始性腺。這對性腺具有雙向發(fā)育的潛能，在特定條件的影響下，可以發(fā)育成卵巢或是睪丸。 兩對管道：1對午非管和1對苗勒管。一個(gè)可發(fā)育成男性生殖系統(tǒng)、另一個(gè)可發(fā)育成女性生殖系統(tǒng)。 一個(gè)凹陷：這時(shí)在胚胎原始生殖系統(tǒng)的最下端存在一個(gè)凹陷，也叫做泌尿生殖竇。這個(gè)部分將發(fā)育成未來的男性和女性的外陰。 這個(gè)時(shí)候，如果胚胎具有46，XX染色體，原始的性腺一般將會發(fā)育成卵巢；而具有46，XY染色體的胚胎，未分化的性腺就會發(fā)育成睪丸。 這種由不具有分化潛能的性腺，發(fā)育成睪丸或是卵巢的過程，就叫做性別決定（Sex Determination）。 這個(gè)過程，在懷孕的第8周即已完成。 2、性別分化 當(dāng)胚胎的性別決定之后，睪丸和卵巢產(chǎn)生的物質(zhì)就會不同。這樣，就會影響上面提到的2對管道和1個(gè)凹陷的進(jìn)一步分化。 男性睪丸所分泌的物質(zhì)，決定了下一步的性別分化。 比如，睪丸分泌的睪酮，就能促進(jìn)Wolffian duct（“午非管”）的發(fā)育，轉(zhuǎn)變?yōu)槟行缘膬?nèi)生殖器管（附睪、輸精管、精囊）； 同時(shí)，睪酮經(jīng)過5alpha還原酶的作用，將產(chǎn)生Dihydrotesterone（雙氫睪酮）。雙氫睪酮具有比睪酮更強(qiáng)的雄激素活性，它負(fù)責(zé)促進(jìn)男性外生殖器的發(fā)育（陰莖、陰囊）； 可是，原始胚胎中將要發(fā)育成女性生殖系統(tǒng)的Mullerian duct（苗勒管）仍然存在啊，這可怎么辦？ 睪酮還會分泌出另一種非常關(guān)鍵的物質(zhì)——抗苗勒激素（Anti-mullerian hormone, AMH）。 這種激素的產(chǎn)生，能夠促使苗勒管退化。因此，在男性新生兒的體內(nèi)，一般看不到任何女性生殖器管的痕跡。 睪丸還會產(chǎn)生一種物質(zhì)，叫做胰島素樣肽3（Insulin-like peptide 3, INLP3）。 在這種INLP3物質(zhì)的作用下，睪丸可以從原始性腺所處的腹腔位置通過腹股溝管降到陰囊內(nèi)，形成了男人睪丸游離于體外的模樣。 而女性生殖系統(tǒng)的性別分化過程，則是一種相對默認(rèn)的狀態(tài)。 如果沒有睪酮的作用，午非管則會退化，同時(shí)泌尿生殖凹陷則會發(fā)育出陰蒂、陰道、大小陰唇這些女性外生殖器的結(jié)構(gòu)； 同樣，由于沒有睪丸來分泌抗苗勒激素（AMH），苗勒管則開始發(fā)育，從發(fā)產(chǎn)生了輸卵管、子宮以及陰道上1/3等結(jié)構(gòu)。 正因?yàn)榕陨诚到y(tǒng)，在性別分化上的這種看似默認(rèn)的狀態(tài)，有學(xué)者就認(rèn)為，女性是人類進(jìn)化過程中的一種過渡的進(jìn)化形式，而更高級的進(jìn)化階段是男性。 這個(gè)理論，很明顯具有大男子主義的跋扈！它到底是對是錯(cuò)，支持者有什么依據(jù)？反對者又有什么理由？以后還將詳細(xì)地討論。 新診斷系統(tǒng)的第一個(gè)大類： 那些具有Y染色體的“女人” 一、46, XY 性別決定異常 既然是性別決定異常，這就表明出現(xiàn)胚胎細(xì)胞中的Y染色體，本應(yīng)能發(fā)育出功能良好的睪丸。 但是，在發(fā)育成睪丸的過程中，出現(xiàn)了某些問題，造成了睪丸發(fā)育不良。最終，形成了這一類的疾病。 再次強(qiáng)調(diào)，這一類疾病的出現(xiàn)是因?yàn)椴G丸的發(fā)育不良形成的。發(fā)育不良的睪丸無法產(chǎn)生足夠的睪酮、抗苗勒激素以及ILP3，形成了各種畸形的樣子。 （1）46, XY性腺發(fā)育不良 XY性腺發(fā)育不良的患者常常在青春期前或青春期就診時(shí)發(fā)現(xiàn)。從TA們的體態(tài)上看，基本上都是女性。 就診的原因，都是因?yàn)樵陆?jīng)遲遲沒有來潮。這表明，其人生最初的十?dāng)?shù)年中，她們都認(rèn)為自己是女性，而不是以往醫(yī)生所判定的“遺傳學(xué)性別”--男性。 這種病例基本上沒有乳房。但是陰毛還算發(fā)育得不錯(cuò)，這提示血液循環(huán)中仍然有低水平睪酮的存在，也正是這些睪酮的刺激，形成了增大的陰蒂（由于圖片敏感，欠奉）。 如果，睪丸完全不發(fā)育，那么，這個(gè)患者體內(nèi)就會出現(xiàn)輸卵管和卵巢，外陰也會完全呈現(xiàn)女孩兒的狀態(tài)，只是青春期會遲遲無法到來。 對她們的治療原則就是： （1）切除發(fā)育不良的睪丸（這樣的睪丸容易惡變）； （2）輔助并加強(qiáng)她們的社會性別（女性），補(bǔ)充雌激素治療； （3）通過贈卵（用自己的子宮，采用別人的卵子），以輔助生殖手段進(jìn)行生育，擁有遺傳學(xué)上不是自己、但社會學(xué)上屬于自己的孩子。 在切除掉發(fā)育不良的睪丸后，通常需要補(bǔ)充雌激素治療。可以在第二性征發(fā)育上類似正常女性。 （2）睪丸退行綜合癥，又稱先天隱睪癥（Testicular Regression Syndrome, Congental Anorchia） 這樣的病人，具有46, XY核型，而且確實(shí)發(fā)育出了睪丸。只是，在發(fā)育的過程中，睪丸因?yàn)橐恍┎粸槿酥脑蛲嘶袅耍纬闪税l(fā)育上的異常。 而且，這種發(fā)育異常和睪丸退化的時(shí)間有關(guān)系。前面說過，性別決定在孕8周時(shí)基本完成，隨后開始性別分化；而性別分化在孕12周時(shí)也已經(jīng)基本完成。 如果睪丸在孕8周之前退化，那么性別分化的過程中就會完全沒有睪丸分泌物質(zhì)的存在，這樣的個(gè)體會發(fā)育出整套的女性生殖系統(tǒng)。 如果睪丸退化的時(shí)間在孕8-12周之間，性別分化的過程中既存在一定量的睪丸物質(zhì)但又并不充足，這樣的個(gè)體則會形成，既存在女性生殖系統(tǒng)又存在男性生殖系統(tǒng)的表型。 如果睪丸退化發(fā)生在12周以后（一般在15周之前），這樣的個(gè)體出生后會具有男性生殖系統(tǒng)，但是卻找不到睪丸。 總結(jié)起來，上述兩種情況都是因?yàn)榫哂?6, XY核型的個(gè)體，本應(yīng)發(fā)育良好的睪丸，但卻無法正常發(fā)育造成。 因此，將其歸類為46, XY性別決定異常。 二、46, XY 性別分化異常 性別分化異常，與性別決定異常是存在區(qū)別的。 性別分化異常時(shí)，胚胎細(xì)胞中的Y染色體，確實(shí)已經(jīng)正常發(fā)育出了功能良好的睪丸，這時(shí)睪丸本身具有產(chǎn)生睪酮、抗苗勒激素（AMH）和INLP3的能力。 但是，在產(chǎn)生這些物質(zhì)的中間過程（比如物質(zhì)合成），或是這些物質(zhì)作用于靶器官的過程中（比如睪酮的受體蛋白因?yàn)樽儺惗笔В?，出現(xiàn)了一些問題，形成了這一類疾病。 打個(gè)比方，如果把46, XY染色體比做軍委，那么其產(chǎn)生的睪丸就是前線總指揮部（簡稱“總前指”）； 如果軍委的命令，沒有有效地傳遞給總前指，那就是性別決定異常； 軍委命令如果傳遞給了總前指，但總前指因?yàn)楦鞣N原因未能貫徹落實(shí)，那就是性別分化異常。 總前指在執(zhí)行軍委命令的過程中，必定要通過不同的作戰(zhàn)單位來進(jìn)行。睪丸所產(chǎn)生的好幾種物質(zhì)，就是總前指指揮落實(shí)軍委命令的不同部門。 睪丸所分泌物質(zhì)的合成障礙，就如同這些部門不作為。 具有高效執(zhí)行力的團(tuán)隊(duì)基本都是一樣的，而把事情搞砸的原因則各有各的不同。 睪酮合成缺乏原材料的缺乏，就有如總前指發(fā)布命令，立即對地面目標(biāo)實(shí)施空中打擊，可這時(shí)，卻沒有空軍可用。 睪酮合成過程中一些酶的異常，就猶如雖有充足的戰(zhàn)機(jī)可以起飛，卻沒有足夠的航油和導(dǎo)彈來維持飛行和實(shí)施打擊。 睪丸所分泌物質(zhì)的作用障礙，則如同總前指發(fā)布命令：裝備和后勤部門，立即給前線部隊(duì)輸送彈藥補(bǔ)給。補(bǔ)給確實(shí)能夠即時(shí)、充足地送達(dá)，但和前線的槍炮無法匹配，無法形成戰(zhàn)斗力。 （1）雄激素的合成與作用障礙 比如，膽固醇無法轉(zhuǎn)變?yōu)樵邢┐纪ê铣刹G酮的前體），造成原料缺乏。這樣，無法開啟睪酮合成的過程； 或是，P450氧化還原酶的缺乏。雖然存在孕烯醇酮這些合成睪酮的原料，但是合成過程卻在開啟后，因?yàn)橹虚g步驟的限制而終止。 再如，5-Alpha-還原酶的變異。盡管睪酮可以正常合成，但不能轉(zhuǎn)變?yōu)樾Ч鼜?qiáng)的雙氫睪酮（DHT），無法刺激正常男性外陰的形成。 總之，產(chǎn)生這類疾病的原因是，雖然有一對好睪丸，但因各種中間過程的異常，無法產(chǎn)生足夠和有效的睪酮。（雖然有把好槍，子彈卻飛不起來。） （2）雄激素作用的缺陷 產(chǎn)生這類疾病的原因是，具有一對好睪丸，也能產(chǎn)生足夠的雄激素。然并卵，因?yàn)樾奂に厥荏w的變異，無法對作用的器官產(chǎn)生作用。 如前面所說，雖然裝備后勤部門把彈藥及時(shí)、充足地補(bǔ)給給了前線部隊(duì)，但卻無法無法匹配其槍炮的型號，無法形成戰(zhàn)斗力。 這種疾病，又稱為雄激素不敏感綜合癥（分為完全型或部分型），比如我們開頭故事中的女主（完全型雄激素不敏感綜合癥）。 完全型雄激素不敏感綜合癥的患者雖然有著和女人非常相似的外表，但是體內(nèi)卻有著男人一樣的激素水平。 體態(tài)上與女人的不同是陰毛、腋毛的稀疏與淺淡，缺乏較深著色的乳暈以及沒有子宮、輸卵管以及完整的陰道。 她們也沒有卵巢，取而代之的是兩枚不合時(shí)宜的大睪丸，需要手術(shù)切除。 她們實(shí)在是隱藏的太深太深！ （3）黃體生成素受體缺陷導(dǎo)致的Leydig細(xì)胞發(fā)育不良，也稱LH不敏感綜合征 可不要小看了這個(gè)病，人家一個(gè)case就是一篇NEJM哦。 文章中的病人時(shí)年26歲，乳房發(fā)育和月經(jīng)來潮卻遲遲未能來到，她有3個(gè)兄弟2個(gè)姐妹，都沒有問題。就診時(shí)，她體重57kg，身高180cm，可以說很瘦了。 她有女人的嗓音，女人的外觀，但是沒有發(fā)育的乳房和腋毛；外陰均正常，只是陰道發(fā)育不良，只有下半段4cm。 手術(shù)之前就發(fā)現(xiàn)，這個(gè)病人各項(xiàng)性激素水平停留在幼女階段。給她做ACTH和甲吡酮的興奮試驗(yàn)后發(fā)現(xiàn)，尿17-羥和17-酮都明顯升高；地塞米松抑制試驗(yàn)也發(fā)現(xiàn)，雄激素通路代謝產(chǎn)物水平下降，幾乎難以測到。 所有的這些，都表明腎上腺是正常的。沒有睪酮的產(chǎn)生，問題很可能出在性腺也就是睪丸上。 既然已知睪酮由LH刺激 Leydig細(xì)胞分泌。那么，給予一種可以刺激LH釋放的激素（叫做LH釋放激素，LHRH） ，使LH水平升高，刺激Leydig細(xì)胞分泌睪酮不就可以？ 于是，醫(yī)生們在她體內(nèi)注射LHRH。注射之后的2個(gè)小時(shí)內(nèi)，LH的確成功升高，可奇怪的是睪酮水平仍然沒有任何變化。 這表明，要不就是沒有了Leydig細(xì)胞，要不就是Leydig細(xì)胞對LH失去了反應(yīng)。 詳細(xì)的查體發(fā)現(xiàn)，雙側(cè)腹股溝存在包塊，于是進(jìn)行手術(shù)，發(fā)現(xiàn)腹股溝的包塊其實(shí)是隱匿的睪丸，大小均正常，約3×1.5cm，伴有正常的附睪和輸精管。進(jìn)一步剖腹探查，也沒有發(fā)現(xiàn)子宮和卵巢。 術(shù)后的病理檢查發(fā)現(xiàn)，Sertoli細(xì)胞是存在的，圍繞在生精小管周圍，但沒有看到精子發(fā)育，并且看不到成熟的Leydig細(xì)胞的存在。進(jìn)一步的電鏡檢查證實(shí)了這一結(jié)論。 上文已述，Leydig細(xì)胞，是睪丸中專司分泌睪酮（雄激素）的細(xì)胞。這個(gè)細(xì)胞的增生和復(fù)制有賴于妊娠時(shí)期LH和HCG的刺激。 一旦Leydig細(xì)胞上LH/HCG的受體出現(xiàn)了變異，HCG則無法對這種細(xì)胞產(chǎn)生作用。這種細(xì)胞就無法增值并發(fā)揮功能，難以分泌充分的睪酮促進(jìn)生殖系統(tǒng)的分化。 因此，同樣也會產(chǎn)生缺乏雄激素的表現(xiàn)。需要強(qiáng)調(diào)的是，這個(gè)疾病的診斷除了具有上文描述的臨床、生化特點(diǎn)外，明確仍然依賴于病理（鏡下只見正常的Sertoli細(xì)胞，而未見成熟的Leydig細(xì)胞和精子生成），當(dāng)然也可以采用LHR的分子標(biāo)記來輔助。 在切除了這個(gè)病人的睪丸之后，主要是治療方式就是外源性補(bǔ)充雌激素，促進(jìn)青春期的啟動和發(fā)育。 通過陰道成形術(shù)，制作人工的陰道，以讓她正常生活。 LH不敏感綜合癥的患者經(jīng)過雌激素替代治療之后，外表與一般的女性無異。 （4）抗苗勒激素（AMH）生成以及AMH受體異常 在睪酮刺激午非管發(fā)育成男性內(nèi)生殖系統(tǒng)、泌尿生殖凹陷發(fā)育成男性外生殖器的同時(shí)，苗勒管系統(tǒng)必須退化。 這就需要睪丸中的Sertoli細(xì)胞，分泌抗苗勒激素（AMH）。 在兩種情況下，苗勒氏管不會退化，會發(fā)育成輸卵管和卵巢。 第一種情況是，AMH基因出現(xiàn)了一些變異，Sertoli細(xì)胞無法產(chǎn)生AMH； 第二種情況是，AMH的受體出現(xiàn)了變異，即使有AMH，但也無法發(fā)揮作用。 這樣，就會在一位“男人”的體內(nèi)，出現(xiàn)子宮、輸卵管以及陰道的上半段。 這種病人婦產(chǎn)科難以見到，因?yàn)樗麄冇兄湍腥艘粯拥耐庥^。
他們常常因?yàn)樾怨δ苷系K、不孕癥或是腹股溝疝（包塊里有異位的子宮和卵巢）而就診于泌尿外科或普通外科。 治療手段就是手術(shù)切除。不過，這種病是常染色體隱性遺傳。因?yàn)檫@些病人常常會正常結(jié)婚。如果他們進(jìn)行輔助生殖技術(shù)的要孩子，目前認(rèn)為最好進(jìn)行植入前診斷。 再來復(fù)習(xí)一下，具有Y染色體的“女人” 大體分為以下幾類：
因此，在我們面對一個(gè)有Y染色體的“女人”時(shí)，應(yīng)該具有這樣的診斷思路。 可以首先判斷TA體內(nèi)是否存在子宮，這個(gè)很好辦，多數(shù)時(shí)候一個(gè)婦科檢查加上B超就能搞定。 如果有子宮，則看血液中垂體激素LH和FSH的水平： 若LH和FSH明顯升高，則表明睪丸發(fā)育不良。睪丸不具有分泌充足雄激素、AMH等激素能力，血液循環(huán)中雄激素水平就很低。 這樣，就不斷地對垂體產(chǎn)生負(fù)反饋，告訴垂體，我分泌激素不夠用，快多來點(diǎn)LH和FSH給我加油吧。 若LH和FSH水平正常，則存在持續(xù)性苗勒管綜合征。為什么呢？LH和FSH正常，則表明血清中睪酮都正常。 那何以會出現(xiàn)子宮呢？一定是胚胎期組織對AMH不敏感。要么就是AMH不足，要么就是AMH充足但身體對AMH不敏感。 這樣，就需要對AMH基因和AMH受體基因進(jìn)行測序檢查。 如果沒有子宮，則看血液中性腺激素睪酮的水平： 若睪酮水平正?；蚵陨撸瑒t提示可能有以下幾種情況 （1）5alpha還原酶缺乏； （2）雄激素不敏感綜合征； （3）外生殖器發(fā)育缺陷：前尿道下裂等。 這些都是因?yàn)椴G酮無法充分轉(zhuǎn)變?yōu)殡p氫睪酮、或是睪酮無法作用到雄激素受體已經(jīng)變異的組織而形成的。 若睪酮水平下降，則通過LH和FSH來進(jìn)一步判斷垂體功能。 如果此時(shí)LH和FSH水平也下降，則表明睪酮水平下降是因?yàn)榇贵w功能不全引起的，這樣就要進(jìn)一步尋找垂體病變的原因； 如果LH和FSH水平正常，則表明是睪丸本身出現(xiàn)了病變，則可能是睪丸分泌激素的Sertoli、Leydig等細(xì)胞的異常。 對于這些個(gè)體，我們應(yīng)該尊重他們/她們個(gè)人的選擇。 我們不再向過去一樣，“以科學(xué)的名義”武斷地告知“你其實(shí)是男性！外在的這些女性的表現(xiàn)，只不過是一種畸形”。 這也就是“男性假兩性畸形”，這個(gè)診斷名稱需要更改的第三個(gè)原因。 改成“46, XY性發(fā)育異常疾病”，避免了以往以科學(xué)為名的強(qiáng)加于人，以便于這些個(gè)體根據(jù)具體情況，更自由地選擇自己的社會性別，完全像正常地男性或女性一樣生活。 這是科學(xué)的進(jìn)步，也是社會的溫情！ 專業(yè)信息科普 @CK醫(yī)學(xué)科普 對醫(yī)生的科普 @CK醫(yī)學(xué)科普 |
|
|
