|
糖尿病患病率逐年上升，糖尿病可引起多種并發(fā)癥。其中，心血管疾病是導致糖尿病患者致殘和死亡的主要原因[1]。研究表明，我國33.9%的2型糖尿?。═2DM）患者患有心血管疾?。–VD），其中94.9%為動脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）[2]。糖尿病是心血管疾病獨立危險因素，心血管疾病是糖尿病的最主要死因。近年來，新型降糖藥物胰高糖素樣肽-1受體激動劑（GLP-1RA）受到越來越多的關注，它是以葡萄糖濃度依賴方式調控胰島素和胰高糖素分泌來控制血糖，兼?zhèn)浣堤怯行约鞍踩裕瑫r還具有明顯的減重優(yōu)勢[3]，治療地位在各大指南中也不斷提升。《中國2型糖尿病防治指南2020年版》（以下簡稱2020《CDS指南》）對T2DM患者診療路徑做出更新，其中提出，對于合并ASCVD或心血管風險高危的T2DM患者，不論其糖化血紅蛋白（HbA1c）是否達標，只要沒有禁忌癥都應在二甲雙胍的基礎上加用具有ASCVD獲益證據(jù)的GLP-1RA或鈉-葡萄糖共轉運蛋白-2（SGLT-2）抑制劑。而對于不合并ASCVD或心血管高危因素、心衰、慢性腎臟病的T2DM患者在生活方式干預和二甲雙胍治療基礎上，HbA1c仍不達標時，也可聯(lián)用GLP-1RA進行治療[4]。2020美國糖尿病協(xié)會（ADA）Banting獎聚焦胰島細胞功能障礙和胰島素抵抗[5]，強調了T2DM患者β細胞葡萄糖敏感性顯著降低，并且β細胞葡萄糖敏感性與血糖值呈顯著負相關[6-7]；胰島素抵抗與T2DM疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關[8]，研究表明，胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）是T2DM患者CVD事件的獨立危險因素 [9]。了解疾病發(fā)病機制是疾病管理和治療的核心，隨著對糖尿病認識的不斷深化。T2DM的疾病管理理念也在不斷更新。以GLP-1RA為代表的新型降糖藥物則為T2DM治療帶來新的轉機。腸促胰素效應減弱是影響β細胞功能減退的主要因素，研究表明，予以GLP-1RA治療可改善早期T2DM患者的β細胞功能，提高β細胞對葡萄糖的敏感性以促進胰島素分泌，且顯著減輕胰島素抵抗[10-13]。大量研究證實GLP-1RA在人體內具有多重重要生理作用：GLP-1RA作用于胰腺的β細胞，可以葡萄糖濃度依賴性地誘導胰島素分泌和合成，并促進細胞新生、抑制細胞凋亡。GLP-1RA還可作用于α細胞，抑制胰高糖素的分泌，在有效降低血糖的同時不增加低血糖發(fā)生。同時，GLP-1RA還可作用于肝臟、胃腸道、外周肌肉、大腦及心臟等多器官，達到減少肝糖輸出；減弱胃腸運動，延緩胃排空，降低食欲，增加飽腹感，從而減少能量攝入，降低體重；還具有中樞保護和心臟功能保護的作用[14]。在明顯、持久并安全地降低HbA1c和減重的同時，GLP-1RA的抗炎癥，抗動脈粥樣硬化作用是其心血管保護的主要機制：GLP-1RA和心臟GLP-1RA受體結合可以改善心肌缺血及保護心肌祖細胞；誘導內皮細胞一氧化氮（NO）的合成從而增加冠脈血流及保護內皮功能；減輕氧化應激；抑制血管細胞黏附因子在內皮的表達；減輕血管壁的僵硬度，其血管擴張及抗氧化的功能也可以起到抗動脈粥樣硬化的作用[15]。均有助于GLP-1RA改善ASCVD。血糖控制是糖尿病管理的首要目標，UKPDS研究經(jīng)過長期隨訪證實，強化血糖控制可以明顯減少T2DM患者的并發(fā)癥，微血管并發(fā)癥減少尤其明顯。HbA1c每降低1%，多種并發(fā)癥風險均顯著下降，其中心衰和心肌梗死的發(fā)病率分別下降了16%和14%[16]。因此，早期控制血糖，實現(xiàn)HbA1c達標（HbA1c<7%）管理至關重要。包括中國T2DM患者的多項臨床研究均證實，GLP-1RA能有效改善空腹及餐后2h血糖，降低HbA1c，降低體重[1]。 目前我國上市的GLP-1RA包括日制劑貝那魯肽、艾塞那肽、利司那肽、利拉魯肽以及周制劑艾塞那肽周制劑、度拉糖肽、洛塞那肽和司美格魯肽。以GLP-1RA日制劑利拉魯肽為例（圖1），其可顯著降低HbA1c，最高降幅達1.6%，HbA1c<7%的達標率達66%，可同時顯著降低空腹血糖及餐后血糖[17-22]。 
GLP-1RA周制劑在有效降糖方面也取得突出的成績。如司美格魯肽無論單藥應用還是聯(lián)合其他口服藥或胰島素均可顯著降低HbA1c，最高降幅達1.8% [23-32]；而對于基線HbA1c水平不同的T2DM患者，不同劑量度拉糖肽（0.75mg，1.5mg）均可同時控制患者空腹血糖和餐后血糖從而降低HbA1c[33]。糖尿病治療的遠期目標是通過良好的代謝控制達到預防慢性并發(fā)癥、提高患者生活質量和延長壽命的目的。包括全球56004例患者的7項大型臨床研究薈萃分析顯示，GLP-1RA降低3P-MACE（主要心血管不良事件：心血管死亡或非致死性心肌梗死或非致死性卒中復合事件）風險12%，降低心血管死亡風險12%，減少致死性和非致死性卒中16%，減少致死性或非致死性心肌梗死9%，降低全因死亡風險12%，減少因心力衰竭住院9%，腎臟復合終點（新發(fā)大量蛋白尿、腎小球濾過率下降30%、進展至終末期腎病或腎臟疾病導致死亡）減少17%，且安全性很好，未觀察到嚴重低血糖、胰腺癌及胰腺炎風險的增加[1]。這也成為兼顧降糖、護心的有效安全臨床治療方案。以利拉魯肽、司美格魯肽、度拉糖肽為代表，其心血管獲益陸續(xù)被LEADER、SUSTAIN 6、REWIND研究證實（圖2）。LEADER研究表明，與安慰劑對照組相比，利拉魯肽顯著降低MACE風險13%；同時顯著降低心血管死亡風險22%；顯著降低全因死亡風險15%。而SUSTAIN 6研究結果顯示，司美格魯肽可顯著降低MACE風險達26%，主要由非致死性卒中風險降低39%。REWIND研究結果也顯示，在伴心血管疾病和高危心血管疾病風險的T2DM患者，度拉糖肽可以減少3P?MACE，減少非致死性卒中風險[36]。同時這些研究顯示這類藥物可改善多重心血管危險因素，包括體重、血壓、血脂等[35]。
圖2 LEADER、SUSTAIN 6、REWIDN研究證實了利拉魯肽、司美格魯肽、度拉糖肽的心血管保護作用為延長GLP-1的半衰期，增加其作用時間，不同GLP-1RA也采取了不同的手段。如日制劑利拉魯肽通過對天然人GLP-1分子結構改變，將34位賴氨酸替換為精氨酸，在26位增加C16脂肪酸鏈，顯著延長天然GLP-1的半衰期達13個小時，可實現(xiàn)每日一次注射給藥。周制劑司美格魯肽則是通過替換GLP-1分子第8位和第34位氨基酸，同時在第26位賴氨酸通過間隔基連接C18脂肪二酸側鏈，實現(xiàn)體內半衰期進一步延長，半衰期長達7天[37-39]，實現(xiàn)了每周注射一次。艾塞那肽周制劑和度拉糖肽分別以微球蛋白技術和大分子蛋白IgG Fc片段結合，延長其半衰期而減少注射次數(shù)，大大方便患者提高依從性。當然日制劑和周制劑并存也為醫(yī)生及患者提供了更多的選擇，有助于臨床上個性化降糖管理方案的實現(xiàn)。T2DM早期血糖達標可提高患者遠期獲益，心血管風險管理是糖尿病管理的重要環(huán)節(jié)。隨著糖尿病治療理念的不斷更新，以單純“控制血糖”為中心轉向以個體化為中心，“改善心血管結局”為目標。GLP-1RA兼顧控制血糖， 并可改善血脂、血壓、體重等多重心血管危險因素，利拉魯肽、司美格魯肽、度拉糖肽等部分GLP-1RA類藥物在大型臨床研究中顯示出顯著的心血管獲益，進一步滿足了臨床治療的遠期獲益需求。
高妍教授
◇ 北京大學第一醫(yī)院內分泌內科主任醫(yī)師，教授，博士生導師 ◇ 曾任北京大學第一醫(yī)院內科副主任，內分泌科主任，檢驗科主任 ◇ 主要從事內分泌內科的醫(yī)療，教學工作以及有關甲狀腺疾病和糖尿病的臨床研究和實驗室研究工作 ◇ 曾擔任中華醫(yī)學會內分泌分會副主任委員 ◇ 現(xiàn)任中華醫(yī)學會內分泌分會顧問 ◇ 任《中華內科雜志》、《中華內分泌代謝雜志》等多家雜志編委 ◇ 已培養(yǎng)出和正在培養(yǎng)多名碩士研究生和博士研究生，已有不少在國內內分泌領域成為學科帶頭人 ◇ 曾獲中華醫(yī)學會糖尿病學會以及內分泌學會終身成就獎 [1]中華醫(yī)學會糖尿病學分會. 中華糖尿病雜志. 2021;13(4):315-408. [2]Hong Tianpei, et al. Diabetes Ther, 2022; Mar 21.[3]Abd El Aziz MS, et al. Diabetes Obes Metab. 2017;19(2):216-227.[4]中華糖尿病雜志. 2020;1(12):1-12.[5]2020 ADA oral presentation: A Journey in Diabetes.[6]Ele Ferrannini, et al. JCEM. 2005;90:493-500.[7]Ele Ferrannini, et al. Med Clin N Am. 2011;95:327-33.[8]Ele Ferrannini, et al. Med Clin N Am. 2011;95:327-339.[9]Bonora E, et al. Diabetes care. 2002;25(7):1135-1141.[10]Retnakaran R et al. Diabetes Care. 2014 Dec;37(12):3270-8.[11]Chang AM, et al. Diabetes. 2003;52:1786–1791.[12]Matthews D, et al. Diabetes. 2010;59 (Suppl 1):S1513-P.[13]Garber A, et al. Lancet. 2009;373(9662):473–81.[14]baggio LL, et al. Gastroenterology. 2007;132(6):2131-57.[15]Lo CWH, et al. Cardi Fail Rev. 2021 Mar;7:e04.[16]Stratton IM, et al. BMJ. 2000;321(7258):405-412.[17]Marre, et al. Diabet Med. 2009;26:268-278.[18]Nauck, et al. Diabetes Care. 2009;32:84-90.[19]Garber, et al. Lancet. 2009;373:473-481.[20]Zinman, et al. Diabetes Care. 2009;32:1224-1230.[21]Russell-Jones, et al. Diabetologia. 2009;52:2046-2055.[22]Buse, et al. Lancet. 2009;374:39-47.[23]Sorli C, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2017;5:251-260.[24]Ahrén B, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2017;5:341-354.[25]Ahmann AJ, et al. Diabetes Care. 2018;41:258-266.[26]Aroda VR, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2017;5:355-366.[27]Rodbard HW, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2018;103:2291-2301.[28]Pratley RE, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2018;6:275-286.[29]LingvayI, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019;7(11):834-844.[30]Zinman B, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019;7:356-367.[31]Capehorn MS, et al. Diabetes Metab. 2019 Sep 10.[32]Linong Ji, et al. [961-P] Poster presented at: American Diabetes Association 80th Scientific Session; June 12-16, 2020; Virtual.[33]Li Q,et al.Diabetes Ther.2021 Dec 6.[34]Marso SP, et al. N Engl J Med. 2016;375(4):311-322.[35]Marso SP, et al. N Engl J Med. 2016;375(19):1834-1844.[36]Gerstein HC, et al. Lancet. 2019;394(10193):12130.[37]母義明, 等. 中華內科雜志. 2020;59(11):836-846.[38]Lau J, et al. J Med Chem. 2015;58:7370-7380.[39]Kapitza C, et al. J Clin Pharmacol. 2015;55:497-504.僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士為了解資訊使用。該等信息不能以任何方式取代專業(yè)的醫(yī)療指導，也不應被視為診療建議。如該等信息被用于了解資訊以外的目的，本平臺及作者不承擔相關責任。
|
