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近年來隨著新型降糖藥物循證醫(yī)學證據的不斷積累，糖尿病治療理念也在發(fā)生改變，基于心腎保護的綜合管理頗受關注，胰高糖素樣肽1受體激動劑（GLP-1RA）與鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2抑制劑（SGLT-2i）在臨床的地位越來越高。那該如何理解這些新思路，區(qū)分與踐行這些新方法呢？

2020年3月25日至3月30日，GLP-1學術前沿云峰會邀請到國內外內分泌與心血管領域重磅嘉賓連續(xù)11天在線研討，對GLP-1RA的循證證據和臨床應用做了精彩的分析與討論。

2008年，FDA要求所有新研發(fā)的降糖藥物都應進行心血管結局研究（CVOT），以確保其在心血管方面的安全性^[1]。新型降糖藥CVOT的結果開啟了降糖的“心”秘密，不僅觀察到藥物的安全性更是發(fā)現了某些藥物的心血管保護作用。那么 CVOT研究的設計如何？

阜外醫(yī)院內分泌與心血管代謝中心主任唐熠達教授帶領我們進行了分析。心血管疾病是糖尿病最常見的合并癥與致死原因，根據FDA要求，CVOT的研究終點均納入3P-MACE（心血管死亡、非致死心肌梗死、非致死卒中），可綜合反應血管病變所致終末事件；此外FDA還要求納入高風險人群，來驗證藥物的安全性。采用復合終點、納入高危人群可一定程度減輕臨床研究的操作難度與經濟負擔^[1-3]。

目前，幾乎所有CVOT研究都采用了3P-MACE復合終點作為研究的主要終點。此外，根據糖尿病的特殊病生理機制，糖尿病可能直接影響心臟泵功能引發(fā)心衰，既往研究提示部分降糖藥物增加心衰風險，故設置心衰入院與死亡作為次要終點 ^[4]。

圖1 MACE來源于對CARPORT研究和MERCATOR研究次要終點的匯總

GLP-1RA與SGLT-2i均有心血管獲益的循證證據，但唐熠達教授指出，兩者在機制與結局上都存在差異。機制方面，GLP-1RA可能更傾向調節(jié)于動脈系統，即管道（pipe），減少動脈硬化所致心臟終末事件^[5]。

其主要通過作用于全身多種組織器官，改善多種代謝因素，以及抗炎、抗血小板等來延緩抗動脈硬化進程，從而降低終末端事件風險。而SGLT-2i更傾向于調節(jié)心臟本身，即泵（pump），減少心力衰竭及其引起的心臟終末事件^[6]。

其心血管獲益主要通過作用于腎臟發(fā)揮利尿排鈉，作用于心肌改善代謝底物等來完成^[6]。兩種藥物通過不同機制產生心血管保護作用。那是否可以聯用呢？對此唐教授強調聯用后是否存在獲益疊加以及安全性問題，仍需進一步探索。

圖2 GP1-RA與SGLT-2i心血管獲益機制

在心血管獲益方面^[7-8]，GLP-1RA降低2型糖尿病（T2DM）合并動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）或ASCVD高風險患者的3P-MACE發(fā)生風險。對于其中每一個組分均有獲益。

同時，對于確診合并心血管疾病患者和合并心血管風險因素的患者，GLP-1RA均有獲益，顯示其在心血管疾病的二級預防和一級預防中均有效。同時在長期及大樣本情況下顯現出心衰獲益，提示了該類藥物抑制動脈硬化進程，從而降低所有動脈硬化相關終末事件的發(fā)生。

SGLT-2i降低T2DM合并ASCVD患者的3P-MACE發(fā)生風險，但對于其中每個組成部分，其并未減少卒中風險。SGLT-2i顯著降低心衰入院風險^[7-8]。這提示了SGLT-2i的心臟獲益可能是通過減少心衰相關事件獲得而并非通過抑制動脈硬化。

GLP-1RA及SGLT-2i的整體安全性良好^[7]，但SGLT-2i增加酮癥酸中毒風險^[8]。兩者長期安全性均需進一步觀察。

此外，唐熠達教授以最早證明GLP-1RA和SGLT-2i類降糖藥物存在心血管終點獲益的LEADER研究和EMPA-REG研究對兩類藥物的獲益差異進行了具體的對比分析，他表示，LEADER研究中利拉魯肽的心血管獲益曲線分離時間出現較晚，但隨時間延長而逐漸加大，提示該藥可能通過改善動脈硬化，減少心肌梗死、卒中及ASCVD所致心血管死亡，最終引起整體臨床心血管獲益^[3，9]。

而EMPA-REG研究心血管獲益曲線分離在隨機后很快發(fā)生，提示恩格列凈可能通過改善容量及血流動力學，減少心衰入院及心衰所致心血管死亡，最終引起整體臨床心血管獲益^[3，10]。基于這些心血管獲益的證據，利拉魯肽也提交了說明書更新申請，希望增加相應適應癥。

圖3 LEADER研究和EMPA-REG研究MACE曲線特征

▎“腎”謀遠慮

糖尿病是慢性腎臟病（CKD）的首要危險因素，反過來CKD也顯著增加糖尿病患者死亡風險。因此，天津醫(yī)科大學朱憲彝紀念醫(yī)院單春艷教授表示，面對糖尿病的綜合管理，除了降糖和心血管保護，腎臟保護也不容忽視。

降糖藥物因其自身的藥代動力學特性不同而在腎功能不同階段的使用存在差異^[11]。LIRA-RENAL研究顯示，新型降糖藥物利拉魯肽在中度腎功受損患者中應用療效好，并且在輕、中、重度腎功能不全的患者中無需調整劑量，兼具安全性，而且可顯著減少患者微血管事件及腎臟事件發(fā)生風險，延緩腎小球濾過率（eGFR）下降^[12]。這可能與之改善腎臟血流動力學、改善代謝因素、減輕腎臟炎癥、促進腎臟排鈉等機制有關。

▎消除“腹型”肥胖比肥胖更值得關注

眾所周知，肥胖也是糖尿病患者需要警惕的一個問題。北京大學第一醫(yī)院高妍教授在此次論壇中指出，腹型肥胖是更值得關注的健康問題。

腹型肥胖以內臟脂肪的堆積為特征，內臟脂肪釋放大量脂肪因子和細胞因子，引起炎癥反應，促進胰島素抵抗、代謝綜合征以及心血管疾病的發(fā)生發(fā)展，從而增加血糖控制難度、心血管疾病風險。

因此在糖尿病管理過程中，減少內臟脂肪至關重要^[13-14]。大量證據表明，利拉魯肽可顯著縮小T2DM患者腰圍，減少內臟脂肪^[15-17]。

論壇中，從內分泌科多角度出發(fā)，復旦大學附屬中山醫(yī)院李小英教授還分享了成骨細胞的能量代謝對骨質疏松的影響，他表示糖尿病和神經性厭食癥，本質上是供能底物利用障礙的疾病，與成骨細胞的代謝靈活性有關 ^[18]。

對于內分泌性高血壓的篩查，貴州醫(yī)科大學附屬醫(yī)院時立新教授提出：根據美國內分泌學會科學聲明，至少有15種內分泌疾病可能是以高血壓起病，并通過手術和藥物治療治愈 ^[19]。

南京鼓樓醫(yī)院朱大龍教授分享了《Endocrine Reviews》刊登的綜述——原發(fā)性醛固酮增多癥的擴展譜：對診斷、發(fā)病機制和治療的意義，從生理學角度探討原發(fā)性醛固酮增多癥的診斷、發(fā)病機制和治療，并在現有臨床研究證據基礎上，提出原發(fā)性醛 固酮增多癥的最佳治療策略 ^[20]。

回顧整個云峰會的精彩內容，國際權威指南和專家共識愈發(fā)強調對T2DM治療的多因素干預和綜合管理，也愈發(fā)重視T2DM患者的心血管合并癥結局。

GLP-1RA作用于多靶點器官。與SGLT-2i相比，二者都有心血管獲益并得到國際權威指南和專家共識的認可和推薦。但值得注意的是GLP-1RA的3P-MACE每一個組分均有獲益，對動脈粥樣硬化的整個事件鏈的干預有更突出的證據，SGLT-2i的3P-MACE獲益則更傾向于來自心衰風險的降低，對血流動力學的影響更突出。

因此，對于合并動脈粥樣硬化性心血管疾病（如冠心病），或合并心血管高危因素的T2DM患者，GLP-1RA能夠綜合改善血糖、體重、血壓、血脂和炎癥過程，改善動脈粥樣硬化而獲得心血管結局獲益。

除此之外，作為首個證實存在心血管獲益的GLP-1RA，利拉魯肽具有強效降糖作用，單獨使用不會導致低血糖，且有明顯的減重作用，尤其可以降低內臟脂肪縮小腹圍。因此該藥也很適合于糖化血紅蛋白控制不佳，或有低血糖發(fā)生風險，或有減重需求的T2DM患者。

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