肺癌是全球癌癥相關(guān)死亡的主要病因之一, 我國每年肺癌新增約78. 7 萬, 死亡約63. 1 萬^[1]，嚴重危害人民健康。事實上，肺癌是一大類疾病，它可以分為小細胞肺癌（SCLC）和非小細胞肺癌（NSCLC），其中NSCLC又分成腺癌、鱗癌、大細胞癌等。

隨著基因檢測的開展，對NSCLC的分子分型越來越明確，NSCLC的治療早已已邁入精準治療的時代。除了常見的EGFR陽性突變和ALK陽性突變，還有不少罕見突變，雖然同為NSCLC，因其突變的驅(qū)動基因不同，治療方案也不盡相同。特別是罕見基因突變患者，由于診斷較難、治療藥物有限，患者就醫(yī)難度更高、耗時更長，生存期也可能會受到影響。究竟哪些基因突變算NSCLC罕見突變？這些罕見突變?nèi)绾沃委煟?/span>

什么樣的突變才算罕見突變呢？一般認為在某類癌癥中，檢出突變頻率不到5%就算罕見。在NSCLC中，ROS1重排、RET重排、NTRK融合、MET14號外顯子跳躍突變（MET ex14+）、BRAF V600E突變等等都算罕見突變^[2]。

在這些突變中，RET基因融合在中國NSCLC人群中的發(fā)生率約1.6%，在NSCLC 患者中 MET exon14 跳躍突變約占3%-4%^[1,3]，看似比例不高，但是肺癌人群整體基數(shù)大，罕見突變的患者群體也有相當規(guī)模，這也導致了肺癌靶向治療熱度的升高。

針對罕見靶點突變的NSCLC，是否有藥可用？據(jù)了解，僅2021年美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準了4款NSCLC罕見靶點藥物，國內(nèi)也獲批了2款NSCLC罕見靶點藥物，罕見突變NSCLC的治療逐漸變得“不罕見”了。

RET基因融合多見于肺腺癌中，過去卡博替尼、凡德他尼、侖伐替尼等多靶點酪氨酸激酶抑制劑（TKI）治療RET融合型NSCLC有一定療效，但效果一般，緩解時間并不長。2020年，F(xiàn)DA獲批的兩種專門應(yīng)對RET融合型NSCLC的TKI藥物——Selpercatinib和普拉替尼。兩款藥物療效相近，也并列為RET融合型NSCLC治療的優(yōu)選方案。在中國，普拉替尼已經(jīng)獲批適應(yīng)證，用于治療既往接受過含鉑化療的RET基因融合陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC成人患者。

雖然為罕見突變，但MET基因在肺癌靶向治療中的地位至關(guān)重要，它有四種基因異常，包括點突變、擴增、融合和蛋白過表達，有些MET基因變異都可能影響治療，像MET擴增可能是EGFR靶向藥的旁路耐藥機制。針對MET14號外顯子跳躍突變，國外有MET抑制劑和同時靶向EGFR和MET的雙特異性抗體，國內(nèi)也已經(jīng)有藥物獲批上市了。相關(guān)研究證實，國內(nèi)獲批的MET抑制劑在MET14號外顯子跳躍突變的肺肉瘤樣癌和其他NSCLC亞型患者中，都具有良好的抗腫瘤活性和可接受的安全性^[4]。

ROS1融合陽性突變在NSCLC中的檢出頻率大約是1%-2%^[2]，多見于年輕女性及不吸煙或少吸煙的肺腺癌人群，且ROS1很少與NSCLC中的EGFR、KRAS、ALK或其他驅(qū)動基因重疊^[3]，目前患者可用藥物相對較少。

BRAF V600E突變在黑色素瘤較為常見，但是在NSCLC中就屬于罕見突變了，約占肺腺癌的3%-8%^[3]。與其他肺癌的罕見突變相比，BRAF V600E的靶向治療歷史相對長一些，其策略也從黑色素瘤中套用到肺癌中。2016年FDA批準達拉非尼+曲美替尼聯(lián)合治療BRAF V600E陽性的NSCLC，但遺憾的是，目前在國內(nèi)暫未獲批適應(yīng)證。

NTRK融合突變是多個實體瘤包括肺癌、結(jié)直腸癌、乳腺癌、膽管癌及兒童實體瘤的驅(qū)動突變，靶向NTRK融合的藥物療效數(shù)據(jù)較少，且多為籃子試驗，各項數(shù)據(jù)還未成熟。

HER2主要在乳腺癌組織呈高表達 , 近年來研究發(fā)現(xiàn)約 1%-2%的NSCLC患者存在HER2激活突變 , 其主要致病機制為HER2蛋白過表達、HER2基因擴增和HER2基因突變。盡管HER2被認為是治療NSCLC的潛在靶標, 但目前尚無批準用于治療HER2突變陽性NSCLC的藥物。

雖然迫切的治療需求讓罕見突變的靶向治療變得炙手可熱，但是，在新藥新療法不斷進步的同時，醫(yī)生和患者在檢測方面的意識并未同步進步。在一些醫(yī)療機構(gòu)里，由于相關(guān)疾病認知和檢測技術(shù)有限，有些罕見突變可能無法被識別。

目前，我國已經(jīng)頒布了相關(guān)的基因檢測指南共識^[5]，指導醫(yī)生對患者進行檢測和用藥?；驒z測技術(shù)的全面應(yīng)用，是NSCLC罕見突變精準治療的基礎(chǔ)。建議所有病理診斷為肺腺癌、含有腺癌成分的肺癌以及不能分型的晚期新發(fā)或術(shù)后復(fù)發(fā)的NSCLC患者常規(guī)進行基因檢測。

此外，對于那些經(jīng)小標本活檢診斷為含有腺癌成分或具有腺癌分化的混合型鱗癌，或者年輕或不吸煙/少吸煙肺鱗癌患者，也建議進行基因檢測，尋找可以靶向的突變，不然錯過了靶向治療的機會，就非?？上Я恕?/span>

罕見突變靶點在NSCLC中的探索不斷取得突破，越來越多的靶向藥顯著延長了晚期NSCLC患者的生存期和生活質(zhì)量。但是，在肺癌的精準治療領(lǐng)域仍然存在許多未知和挑戰(zhàn)，期待未來有更多的新藥問世，期待基因檢測變得普及和規(guī)范，為罕見突變肺癌患者帶來更多獲益。