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一 肺癌的現(xiàn)狀 肺癌(Lung Cancer)是發(fā)病率和死亡率居首位的癌種，嚴(yán)重威脅著人類的健康與生命。肺癌主要分為小細胞肺癌(SCLC)和非小細胞肺癌(NSCLC)，其中約80%為NSCLC。早期的NSCLC主要依靠手術(shù)治療，但多數(shù)NSCLC患者初診時已是中晚期，只能以藥物治療為主；SCLC主要依靠聯(lián)合化療或者結(jié)合放療。針對肺癌的治療一直在探索中前行，隨著醫(yī)學(xué)的不斷發(fā)展，小分子靶向治療、免疫治療等新的肺癌治療模式也越來越普遍。  EGFR-TKI靶向作用機制 二 非小細胞肺癌的著名靶點EGFR突變 非小細胞肺癌的治療已經(jīng)進入了“個體化”治療階段，效果更好且副作用更小的靶向藥物正在逐漸取代傳統(tǒng)化療藥物成為一線藥物。現(xiàn)在肺癌患者或多或少都會做基因檢測，來看看是否有適用的靶向藥。而非小細胞肺癌中最常見，且有針對性靶向藥物的突變就是“表皮生長因子受體”（EGFR）突變。因此，表皮生長因子受體EGFR抑制劑—EGFR-TKI靶向藥的使用，是肺癌治療的一個最大研究熱點。 目前約30%~40%的亞洲NSCLC患者在確診時攜帶EGFR突變，而且通常肺癌EGFR突變的主流人群是：亞裔，女性，中年，無吸煙史，非小細胞腺癌。當(dāng)然這不是絕對的，只是說亞裔比其它族裔的比例高，女性比男性比例高，中青年比老年比例高，不吸煙的比吸煙的比例高，非小細胞腺癌比其它肺癌比例高。  EGFR在中國肺腺癌人群中的突變率 三 第一代EGFR-TKI靶向藥 易瑞沙、特羅凱、凱美納等屬于第一代的EGFR-TKI靶向藥，即表皮生長因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑（TKI）。當(dāng)EGFR基因上外顯子18、19、20、21中發(fā)生突變，特別是外顯子19、21發(fā)生突變時，會造成腫瘤細胞無限增殖。這種現(xiàn)象過去稱為驅(qū)動基因活化突變，現(xiàn)在叫做基因敏感突變。特羅凱、易瑞沙、凱美納這些藥就是專門針對這一突變進行治療。 易瑞沙在中國用得多，很大原因是因為它在中國首先上市。目前，易瑞沙在亞洲和歐洲用得多，特羅凱在美國用得多。這兩種藥的臨床副作用也是非常相似，主要是皮疹，腹瀉和無食欲，這些副作用的根本原因都是因為藥物不僅抑制肺癌中突變的EGFR蛋白，也能抑制正常細胞的EGFR功能。  EGFR基因突變位點及藥物敏感相關(guān)性 四 第二代EGFR-TKI靶向藥 第二代EGFR-TKI靶向藥有兩種，一種是已經(jīng)上市的阿法替尼，另一種叫達克替尼。第二代的靶向藥也是作用在EGFR基因上的。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，EGFR的G719X、L861Q和S768I這些突變位點，他們對阿法替尼反應(yīng)率較好，但是其他的突變位點對應(yīng)阿法替尼的反應(yīng)率不是很理想。另外，阿法替尼對T790M突變和20外顯子插入突變的控制效果也不是很好。在臨床實際運用過程中，其療效并沒有優(yōu)于第一代的靶向藥，而且相對而言第二代靶向藥的副作用更大。更重要的是，第一代靶向藥出現(xiàn)耐藥后，第二代EGFR-TKI靶向藥也不能克服耐藥，所以現(xiàn)在第二代的靶向藥臨床運用并不廣泛。  EGFR-TKI耐藥機制 五 第三代EGFR-TKI靶向藥 第一、二代靶向藥物雖然療效顯著，但2/3的患者都會在使用藥物1-2年出現(xiàn)抗藥性，腫瘤可能開始反彈。每個病人對靶向藥產(chǎn)生抗藥性的原因不盡相同，但50%~60%的EGFR抑制劑耐藥與T790M突變有關(guān)。 臨床研究證明，抗EGFR T790M突變治療，可使腫瘤細胞“正?；保谝欢€治療失敗后或可提高療效。因此針對EGFR T790M突變，已被認(rèn)為是第三代有效的抗癌策略。近年來，抗EGFR T790M藥物在腫瘤治療領(lǐng)域取得了一定進展。 AZD9291（奧希替尼）是一種口服的小分子第三代EGFR-TKI，是首個針對EGFR T790M突變的肺癌藥物，能靶向非小細胞肺癌的EGFR基因突變（包括18，19，21突變）和EGFR-TKI獲得性耐藥（T790M），它的問世給更多的肺癌患者帶來了好的生存獲益。 另外，艾維替尼(AC0010)是中國首個第三代EGFR靶向藥物，主要治療現(xiàn)有EGFR抑制劑治療失敗，且具有T790M耐藥突變的晚期非小細胞肺癌患者。該藥是國內(nèi)第一個進入臨床研究的新一代EGFR抑制劑。艾維替尼的早期臨床試驗，已顯示對EGFR T790M突變具有明顯的抗腫瘤活性。但至于最終是否能真正為肺癌患者帶來希望，還需要我們拭目以待。 六 第四代EGFR-TKI靶向藥 AZD9291可明顯延長生存期一年左右。但是之后又耐藥了，這怎么辦？ 2016年8月世界頂尖學(xué)術(shù)雜志《nature》發(fā)表了一篇重磅文章，宣布了一種能夠克服AZD9291耐藥的新一代靶向藥，如果成功上市，應(yīng)該算第四代靶向藥了。該靶向藥叫EAI045，可用于一代藥物耐藥且有T790M突變的病人，或者用于AZD9291耐藥且有C797S突變的病人。讓我們一起期待，這個藥物進一步優(yōu)化，早日上臨床試驗，早日惠及患者朋友吧。 總之，不管是第幾代藥，抗癌藥物的比較，不僅僅是指病人腫瘤縮小速度和存活時間，同樣重要的是生活質(zhì)量。靶向藥物和免疫治療藥物由于副作用較小，相對化療來說，在提高病人生活質(zhì)量上有巨大的優(yōu)勢。因此，我們期待有更多的靶向藥投入臨床應(yīng)用。 癌康學(xué)習(xí)社 傳播癌癥康復(fù)理念 助力患者早日康復(fù) 微信號：CancerCareCenter |
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