作者:于龍,王亮 醫(yī)院:解放軍總醫(yī)院第八醫(yī)學(xué)中心老年醫(yī)學(xué)科 ![]() 據(jù)2018年10月國(guó)家衛(wèi)健委發(fā)布的中國(guó)骨質(zhì)疏松癥流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示,我國(guó)40~49歲人群骨質(zhì)疏松癥患病率為3.2%,其中男性為2.2%,女性為4.3%。 骨質(zhì)疏松帶來的最大危害是骨折,65歲以上人群發(fā)生率最高,全球每3秒鐘就發(fā)生1例骨質(zhì)疏松性骨折,約50%女性和20%男性在50歲后會(huì)遭遇初次骨質(zhì)疏松性骨折,初次骨質(zhì)疏松性骨折患者有50%將會(huì)發(fā)生再次骨質(zhì)疏松性骨折。 由此觀之,女性骨質(zhì)疏松發(fā)病率遠(yuǎn)高于男性,尤其老年女性。本文從老年骨質(zhì)疏松癥的定義和特點(diǎn)出發(fā),闡述了老年骨質(zhì)疏松癥的診療進(jìn)展,以期對(duì)臨床骨科同道有所借鑒和幫助。 ![]() 一、老年骨質(zhì)疏松癥定義和特點(diǎn) 骨質(zhì)疏松癥是一種以骨量減低、骨組織微結(jié)構(gòu)損壞,導(dǎo)致骨脆性增加、易發(fā)生骨折為特征的全身性骨病。骨質(zhì)疏松癥分為原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥和繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥兩大類。其中,原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥包括絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥(Ⅰ型)、老年骨質(zhì)疏松癥(Ⅱ型)和特發(fā)性骨質(zhì)疏松癥(包括青少年型)。繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥指由任何影響骨代謝疾病和(或)藥物及其他明確病因?qū)е碌墓琴|(zhì)疏松。 骨質(zhì)疏松癥是一種與增齡相關(guān)的骨骼疾病,隨著年齡增長(zhǎng)發(fā)病率增高。聯(lián)合國(guó)將年齡在60~79歲的老年人稱為“年輕老人”(Younger elderly),年齡在80歲及以上稱為“高齡老人”(The oldest old)。中國(guó)老年學(xué)和老年醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)將“60歲”作為老年人口界定年齡。 老年性骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病因素和發(fā)病機(jī)制是多方面的,不健康生活方式和增齡造成的器官功能減退是骨質(zhì)疏松癥高發(fā)的主要原因。不平衡膳食、靜坐生活方式、日照過少、吸煙、飲酒、藥物使用等因素不僅影響基礎(chǔ)骨量積累水平,也導(dǎo)致中老年后的骨量流失,增加骨質(zhì)疏松癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。除內(nèi)分泌因素外,多種細(xì)胞因子也影響骨代謝,降低成骨活性。鈣和維生素D攝入不足,皮膚中維生素D原向維生素D轉(zhuǎn)化不足,腎功能減退,維生素D羥化不足。骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(MSC)成骨分化能力下降。肌肉衰退,對(duì)骨骼應(yīng)力剌激減少,對(duì)骨代謝調(diào)節(jié)障礙。凡此種種,都影響骨代謝,使得成骨不足,破骨有余,骨丟失,骨結(jié)構(gòu)損害,形成骨質(zhì)疏松。此外,老年人往往是多種器官的疾病共存,這些疾病,以及相關(guān)的治療藥物,都可能引起繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥。 ![]() 二、老年骨質(zhì)疏松癥的診斷 老年骨質(zhì)疏松癥的診斷基于全面的病史采集、體格檢查、骨密度測(cè)定、影像學(xué)檢查及必要的生化測(cè)定。臨床上診斷老年骨質(zhì)疏松癥應(yīng)包括兩方面:確定是否為骨質(zhì)疏松癥和排除繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥。 骨密度是指單位體積(體積密度)或者單位面積(面積密度)所含的骨量。骨密度及骨測(cè)量方法較多,不同方法在骨質(zhì)疏松癥的診斷、療效監(jiān)測(cè)以及骨折危險(xiǎn)性評(píng)估中的作用有所不同。目前臨床和科研常用的骨密度測(cè)量方法有雙能X線吸收檢測(cè)法 (dual Energy X-ray absorptiometry, DXA)、定量計(jì)算機(jī)斷層照相術(shù) (quantitative computed tomography, QCT)、外周DXA (peripheral DXA) 和定量超聲 (quantitativeultrasound, QUS) 等。 目前多國(guó)指南公認(rèn)的骨質(zhì)疏松癥診斷標(biāo)準(zhǔn)是基于DXA測(cè)量的結(jié)果。其主要測(cè)量部位是中軸骨,包括:腰椎和股骨近端。 表1 基于DXA骨密度T值骨質(zhì)疏松癥診斷標(biāo)準(zhǔn) 注:aT值是參考認(rèn)可的中國(guó)人群參考數(shù)據(jù)庫 QCT是在CT設(shè)備上,應(yīng)用已知密度的體模(phantom)和相應(yīng)的分析軟件測(cè)量骨密度的方法。該方法可分別測(cè)量松質(zhì)骨和皮質(zhì)骨的體積密度,可較早地反映骨質(zhì)疏松早期松質(zhì)骨的丟失狀況。 QUS定量超聲測(cè)量主要是感興趣區(qū)(包括軟組織、骨組織、骨髓組織)結(jié)構(gòu)對(duì)聲波反射和吸收所造成超聲信號(hào)的衰減結(jié)果,通常測(cè)量部位為跟骨。 胸腰椎X線側(cè)位平片可作為判定骨質(zhì)疏松性椎體壓縮性骨折首選的檢查方法。 ![]() 三、老年骨質(zhì)疏松癥的治療 藥物治療對(duì)于改善骨量和減少骨折風(fēng)險(xiǎn)是必要的。治療骨質(zhì)疏松癥的藥物可分為抗骨吸收藥物和促骨形成藥物??构俏账幬镙^促骨形成藥物應(yīng)用更廣泛。目前有6種抗吸收藥物在臨床使用:(1)雙膦酸鹽,這是治療骨質(zhì)疏松的一線藥物,可以抑制破骨細(xì)胞活性,加速破骨細(xì)胞凋亡;(2)雌激素替代療法;(3)選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑類(selective estrogen receptor modulators, SERM),旨在最大限度地減少雌激素藥物的副作用;(4)地舒單抗抑制RANKL;(5)艾地骨化醇(1α,25-二羥基-2β-[3-羥丙氧基]維生素D3),具有強(qiáng)烈抑制骨吸收作用的類似物;(6)降鈣素,抑制破骨細(xì)胞二線藥物。促骨形成藥物包括甲狀旁腺激素類似物(parathyroid hormone analogue, PTHa)和骨硬化蛋白抑制劑羅莫索珠單抗(romosozumab)。 1.基礎(chǔ)用藥——鈣劑及維生素D 老年人尤其中、高齡段,營(yíng)養(yǎng)低下和營(yíng)養(yǎng)不良極為常見。充足的鈣攝入對(duì)獲得理想骨峰值,減緩骨丟失,改善骨礦化和維護(hù)骨骼健康有益。盡可能通過飲食攝入充足的鈣,飲食中鈣攝入不足時(shí),可給予鈣劑補(bǔ)充。 目前國(guó)內(nèi)外指南中推薦:充足鈣和維生素D攝入對(duì)于防治骨質(zhì)疏松癥至關(guān)重要。鈣劑每日推薦攝入量為1000~1200mg(1000mg/d 50~70歲男性;1200mg/d,≥51歲女性以及≥71歲男性),如果可能的話通過飲食來實(shí)現(xiàn),必要時(shí)(絕經(jīng)后女性及老年男性,接受骨質(zhì)疏松治療時(shí),如飲食中鈣攝入<700mg/d)補(bǔ)充鈣劑。維生素D每日推薦攝入量為800~1000U(對(duì)于50歲以上維生素D缺乏中等風(fēng)險(xiǎn)的成年人)??紤]60歲及以上老年人因缺乏日照以及攝入和吸收障礙常有維生素D缺乏的特點(diǎn),結(jié)合2013年版中國(guó)居民膳食營(yíng)養(yǎng)素參考攝入量建議以及國(guó)內(nèi)外指南推薦意見,老年人群及老年骨質(zhì)疏松癥患者建議鈣劑攝入量為1000~1200mg/d,維生素D3攝入量為800~1200U/d。 活性維生素D對(duì)骨質(zhì)疏松癥患者骨密度以及骨轉(zhuǎn)換標(biāo)物臨床作用的系統(tǒng)評(píng)價(jià)研究表明:活性維生素D能夠明顯升高腰椎骨密度,但似乎對(duì)髖部骨密度無明顯影響。 近年研究發(fā)現(xiàn),活性維生素D及其類似物與雙膦酸鹽等藥物合用時(shí)可進(jìn)一步增加骨密度,降低骨折風(fēng)險(xiǎn)。 此外,研究顯示:700~1000U/d維生素D可使老年人跌倒風(fēng)險(xiǎn)降低19%,活性維生素D可使老年人跌倒風(fēng)險(xiǎn)降低22%?;钚跃S生素D可能較普通維生素D更能降低跌倒風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí),活性維生素D較普通維生素D在預(yù)防骨量流失和降低骨折發(fā)生率方面更有優(yōu)勢(shì)。 2.骨吸收抑制劑 2.1雙膦酸鹽 目前雙膦酸類藥物可以有效降低骨質(zhì)疏松性骨折風(fēng)險(xiǎn),提高骨密度,對(duì)于可以口服且依從性較好的患者,給予阿侖膦酸鈉可以有效改善腰椎、股骨頸和全髖骨密度,并降低椎體骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),對(duì)于不能口服或依從性差的患者,可以選擇唑來膦酸,其可顯著降低絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者骨折風(fēng)險(xiǎn),并增加骨密度,是預(yù)防椎體骨折最有效的雙磷酸鹽類藥物。 但長(zhǎng)時(shí)間使用雙膦酸鹽類藥物會(huì)增加非典型性股骨骨折風(fēng)險(xiǎn),所以口服雙膦酸鹽5年,或者唑來膦酸鈉用藥3年后,要對(duì)患者病情進(jìn)行評(píng)估,也不建議長(zhǎng)期使用。此外,一些罕見的副作用,如嚴(yán)重的肌肉骨骼疼痛和心房顫動(dòng),也與靜脈注射雙膦酸鹽有關(guān),盡管其機(jī)制尚不清楚。 對(duì)于骨質(zhì)疏松性骨折患者來說,沒有證據(jù)表明雙膦酸鹽類藥物會(huì)造成骨折延遲愈合,而且對(duì)骨質(zhì)疏松癥患者還可縮短椎體骨折融合時(shí)間。 2.2 雷洛昔芬 雷洛昔芬是一種選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑類(Selective Estrogen Receptor Modulators, SERMs),SERM與雌激素受體結(jié)合后,在不同靶組織導(dǎo)致受體空間構(gòu)象發(fā)生不同改變,從而在不同組織發(fā)揮類似或拮抗雌激素的不同生物效應(yīng)。在骨骼與雌激素受體結(jié)合,發(fā)揮類雌激素的作用,抑制骨吸收,增加骨密度,降低椎體骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。 2.3 地舒單抗 地舒單抗是2010年FDA批準(zhǔn)的第一種旨在靶向骨重建基本生物學(xué)途徑的藥物。地舒單抗是一種人源IgG2單克隆抗體,可與RANKL結(jié)合,阻止RANKL激活其破骨細(xì)胞表面的受體(RANK)。在臨床試驗(yàn)中,與接受雙膦酸鹽治療患者對(duì)比,接受地舒單抗治療的患者中觀察到更高的骨礦物質(zhì)密度(BMD)增加。 2.4 降鈣素 降鈣素(calcitonin)是一種鈣調(diào)節(jié)激素,能抑制破骨細(xì)胞的生物活性,減少破骨細(xì)胞數(shù)量,并增加骨量。 2.5 艾地骨化醇(eldecalcitol) 艾地骨化醇是一種活性形式的維生素D類似物,在日本多年來一直用于治療骨質(zhì)疏松癥。 2.6 四烯甲萘醌 四烯甲萘醌(menatetrenone)是維生素K2的一種同型物,是γ-羧化酶的輔酶,在γ-羧基谷氨酸的形成過程中起著重要作用。γ-羧基谷氨酸是骨鈣素發(fā)揮正常生理功能所必需的,具有提高骨量的作用。 3.促骨形成藥物 3.1 PTHa PTHa是促骨形成的代表性藥物,國(guó)內(nèi)已上市的PTHa是重組人甲狀旁腺素氨基端1-34活性片段。間斷使用小劑量PTHa(20μg/次,皮下注射,1次/d)能刺激成骨細(xì)胞活性,促進(jìn)骨形成,增加骨密度,改善骨質(zhì)量,降低椎體和非椎體骨折的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。 網(wǎng)狀薈萃分析不同抗骨質(zhì)疏松癥藥物治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的有效性及安全性。結(jié)果顯示:在降低椎體骨折風(fēng)險(xiǎn)方面,甲狀旁腺激素(PTHa)和唑來膦酸在降低骨質(zhì)疏松癥椎體骨折方面更有效;在降低非椎體及髖部骨折風(fēng)險(xiǎn)方面,對(duì)于非椎體骨折首選PTHa、氯膦酸二鈉及依替膦酸鈉;對(duì)于髖部骨折首選地舒單抗、唑來膦酸及阿侖膦酸鈉;對(duì)于腕部骨折首選PTHa、雷洛昔芬 黃體酮及氯膦酸二鈉;對(duì)于不良反應(yīng)發(fā)生率方面首選雷洛昔芬、阿侖膦酸鈉及地舒單抗。 針對(duì)男性骨質(zhì)疏松癥患者,研究發(fā)現(xiàn)唑來膦酸可能是增加腰椎骨密度的首選用藥,PTHa(20μg/d)骨折率發(fā)生率最低。 3.2 骨硬化蛋白抑制劑羅莫索珠單抗 羅莫索珠單抗是一種骨硬化蛋白的單克隆抗體,并且2019年4月獲得FDA批準(zhǔn)。 4.聯(lián)合用藥及序貫治療 考慮到抗骨吸收及促骨形成藥物不同的作用機(jī)制,抗吸收藥物和促骨形成藥物的聯(lián)合使用被認(rèn)為是預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松癥的更有效方法。 根據(jù)目前的臨床數(shù)據(jù),協(xié)同作用并不明顯,僅限于某些組合。如前所述,應(yīng)避免長(zhǎng)期使用單一的骨質(zhì)疏松癥藥物,因?yàn)樗c幾個(gè)問題有關(guān),例如嚴(yán)重副作用和抗骨質(zhì)疏松癥的效力減弱。因此,為了避免中斷效應(yīng),首先要考慮的是序貫治療。關(guān)于抗骨質(zhì)疏松癥藥物序貫治療的系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果顯示:(1)當(dāng)從促骨生成藥物轉(zhuǎn)換為抑制骨吸收藥物時(shí),與轉(zhuǎn)換為安慰劑組相比,可顯著提高腰椎及全髖骨密度水平;(2)當(dāng)從抑制骨吸收藥物轉(zhuǎn)換為促骨生成藥物時(shí),與繼續(xù)使用抑制骨吸收藥物相比,在相同治療時(shí)長(zhǎng)內(nèi),序貫治療可顯著提高腰椎骨密度水平,并幾乎等效于促骨形成藥的療效;(3)當(dāng)從促骨形成單藥轉(zhuǎn)換為聯(lián)合用藥時(shí),與單獨(dú)用促骨形成藥物相比,可顯著提高腰椎及全髖骨密度水平;(4)單藥轉(zhuǎn)換成單藥的序貫治療較聯(lián)合用藥換成單藥更有效的升高腰椎骨密度。此外,序貫治療的療效可能與促骨形成和抑制骨吸收的用藥順序相關(guān),由促骨形成藥物轉(zhuǎn)換成抑制骨吸收藥物,似乎能夠更有效地升高腰椎及全髖骨密度。 參考文獻(xiàn):略 作者簡(jiǎn)介 于龍 王亮 內(nèi)分泌代謝專業(yè)醫(yī)學(xué)博士,從師于潘長(zhǎng)玉教授,中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院第八醫(yī)學(xué)中心老年醫(yī)學(xué)科主任,主任醫(yī)師,享受全軍優(yōu)秀專業(yè)技術(shù)人才崗位津貼。 現(xiàn)任中國(guó)醫(yī)療保健國(guó)際交流促進(jìn)會(huì)骨質(zhì)疏松分會(huì)主任委員,中國(guó)老年學(xué)和老年醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)骨質(zhì)疏松分會(huì)副主任委員、總干事,北京醫(yī)學(xué)會(huì)骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會(huì)常務(wù)委員、社區(qū)組組長(zhǎng),《中國(guó)骨質(zhì)疏松雜志》副主編,《醫(yī)學(xué)參考報(bào)——骨質(zhì)疏松??分骶帯⑶嗄昃幬瘯?huì)主編等。 承擔(dān)或參與國(guó)家、軍隊(duì)及省部級(jí)課題13項(xiàng),獲華夏醫(yī)學(xué)科技一等獎(jiǎng)1項(xiàng)、二等獎(jiǎng)1項(xiàng),全軍醫(yī)療成果三等獎(jiǎng)3項(xiàng),2015年中國(guó)藥學(xué)發(fā)展獎(jiǎng)康辰骨質(zhì)疏松醫(yī)藥研究杰出青年學(xué)者獎(jiǎng),主編、參編專著9部,在國(guó)內(nèi)外期刊發(fā)表論文論著130余篇。 聲明:此文內(nèi)容及圖片由供稿單位提供,僅供學(xué)習(xí)交流,不代表骨科在線觀點(diǎn)。 |
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