轉移性結直腸癌2021全年新進展盤點

昵稱27774249 2022-03-01

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轉移性結直腸癌2021全年新進展盤點

2022-02-15來源：醫(yī)學界腫瘤頻道

全球范圍內，結直腸癌是第三位最常見的惡性腫瘤，也是第二位最常見的惡性腫瘤死亡原因。據(jù) WHO 癌癥研究中心的 GLOBOCAN 項目估計，2018 年全球范圍內結直腸癌新發(fā)病例數(shù)約為180萬，死亡人數(shù)約為 88萬。

而2018 年中國癌癥統(tǒng)計報告顯示:我國結直腸癌發(fā)病率、死亡率在全部惡性腫瘤中分別位居第3 及第 5 位，新發(fā)病例 37.6萬，死亡病例 19.1萬。

多數(shù)病人在確診時已屬于中晚期。

與之相應，結直腸癌的診治技術也在日日發(fā)展革新。就轉移性結直腸癌（mCRC）的而言，在氟尿嘧啶（FU）為唯一有效藥物的時代，Ⅲ期試驗顯示總生存期（OS）為11-12個月。而在現(xiàn)代，平均中位生存期目前接近3年，一些試驗報道稱單用化療的患者5年生存率可高達20%。

轉移性結直腸癌（mCRC）診療的顯著進步，與對結直腸癌進展機制認識的發(fā)展、新藥開發(fā)、靶向治療與免疫治療的發(fā)展等息息相關。而本文將站在2021年年末，回顧目前轉移性結直腸癌的治療進展與機遇。

一、初始強烈治療理念漸趨流行

mCRC治療模式的轉變有跡可循——在治療人群的劃分上，以2016年歐洲腫瘤內科學會（ESMO）mCRC指南對轉移性結直腸癌的分類的更新為始，不再依靠傳統(tǒng)地依照臨床表現(xiàn)進行分組，而是以更多諸如患者健康狀態(tài)、疾病狀態(tài)等分類。即，淡化“轉化”與“姑息”界限，而是在精準區(qū)分患者的前提下，施加以更大強度的治療。

在治療的策略的選擇上，強烈治療理念得到進一步肯定。三藥化療±靶向作為轉化治療策略之一在各指南中的推薦強度均逐漸提升。例如，2019年美國臨床腫瘤學會（ASCO）將FOLFOXIRI±貝伐珠單抗在RAS/BRAF野生型右半和RAS/BRAF突變型結直腸癌的轉化治療中升級為并列I級推薦；而2021版則將FOLFOXIRI+西妥昔單抗在RAS/BRAF野生型患者中新增為III級推薦（2B類證據(jù)）；而今年中國臨床腫瘤學會（CSCO）指南對此亦有同步更新。

DEEPER研究（JACCROCC-13）提示mFOLFOXIRI聯(lián)用西妥昔單抗（相比聯(lián)用貝伐單抗）DpR更顯著

而新近的DEEPER（JACCROCC-13）研究以RAS野生型患者為研究對象，對比了mFOLFOXIRI+西妥昔單抗（愛必妥）方案與mFOLFOXIRI+貝伐單抗（阿瓦斯?。┓桨傅牟町?，提示mFOLFOXIRI+西妥昔單抗的最大腫瘤縮?。―pR）更為顯著，而客觀緩解率（ORR）則無相對優(yōu)勢。

二、MSI-H mCRC一線免疫治療

免疫治療成為高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定（MSI-H）型晚期結直腸癌的一線標準治療已然已得到廣泛認可。2020年KEYNOTE177研究比較了帕博利珠單抗相對FOLFOX或FOLFOX+靶向藥物的療效差異，顯示帕博利珠單抗的PFS，ORR等有顯著優(yōu)勢，而二者的OS無統(tǒng)計差異（并不影響免疫治療臨床推薦）。

2021年美國國家癌癥綜合網(wǎng)絡（NCCN）指南以及CSCO指南均已將免疫治療列為MSI-H mCRC的一線標準治療。

2021 NCCN V2結直腸癌指南分別于新輔助治療新增雙免疫或免疫單藥方案；對于不可手術者的轉化治療新增免疫治療方案，對其姑息一線治療亦新增了免疫治療；2021年的CSCO CRC指南同樣在諸多方面提高了免疫治療的推薦級別，與此同時仍然有諸多亟待解決的問題需要持續(xù)關注：比如高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定狀態(tài)的診斷標準、部分患者的早期耐藥原因、免疫治療是選擇單藥治療還是聯(lián)合治療等等。

KEYNOTE177研究顯示帕博利珠單抗相比傳統(tǒng)化療PFS更佳(median 16.5 mo vs 8.2 mo; HR 0.60; 95% CI, 0.45-0.80; P= 0.0002).

總的來說，對MSI-H結直腸癌這一類特殊的結直腸腫瘤，免疫治療的療效是確鑿且樂觀的。因此，對于臨床醫(yī)生而言，能夠盡早地準確篩查出高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定的結直腸癌患者，對患者的預后至關重要！

三、mCRC末線精準治療

HER2過表達mCRC抗HER2治療

2019年NCCN V2 以及CSCO，均加強了對HER2過表達mCRC患者的抗HER2治療。新型抗HER2藥物——抗體偶聯(lián)藥物T-DXd，也在DESTINY-CRC01研究中，表現(xiàn)出樂觀效果。ORR達到45.3%（24/53）；疾病控制率（DCR）達83.0%。

BRAF突變多靶向治療

對于BRAF突變型mCRC的末線治療，精準的“加法”策略則開始被更多認可。BRAF作為RAS-RAF-MAPK信號通路的組成部分，關于針對BRAF本身的靶向藥物的選擇，還是BRAF上下游的EGFR和MEK的靶向藥物的選擇是一直以來研究的熱點。

而BEACON研究則證實了對于BRAF V600E突變患者，三藥靶向治療（BRAF抑制劑+MEK抑制劑+EGFR抑制劑）和兩藥靶向治療（BRAF抑制劑+EGFR抑制劑）的療效顯著優(yōu)于傳統(tǒng)的FOLFIRI+EGFR抑制劑，患者的OS、風險比、ORR等均有明顯改善。其中，三藥靶向治療療效也明顯由于兩藥。相應的，2020年的CSCO結直腸指南已將達拉菲尼＋曲美替尼+西妥昔單抗的三藥靶向治療列為RAS 野生型和RRAFV600E突變的3級推薦。

BEACON研究納入BRAF V600E突變患者，橫向對比了三藥靶向治療、兩藥靶向治療和FOLFIRI+EGFR抑制劑三種治療的OS，HR等，提示多要靶向治療效果更佳。

總的來看，目前BRAF突變型mCRC的治療，標準一線治療仍是兩藥/三藥化療+Bev；而EGFRi+BRAFi是目前的標準后線治療。而單純的抗EGFR難獲收益。

KRAS G12C 突變

KRAS突變在結直腸癌中非常普遍，占據(jù)了達30%的比例，而KRAS G12D突變亞型則是KRAS突變的最主要類型。既往針對KRAS突變的靶向藥物研發(fā)，由于KRAS與底物的天然高親和力以及KRAS自身結構等原因，一直難以得到合適的靶向藥物。而這一現(xiàn)狀，正逐漸成為歷史。

目前，已有三種KRAS G12C抑制劑進入臨床試驗，其中的Sotorasib （AMG510）在CodeBreak 100研究中，用于治療經(jīng)標準治療失敗后伴KRASG12C突變晚期CRC，共42例，中位年齡57.5歲，其中29例≥3線治療，表現(xiàn)出了顯著成效——ORR：7.1% （3/42）、整體mPFS：4.0月（0.7, 11.0）， DCR達76.2%（32/42）。