袁瑛教授盤點腸癌免疫篇

免疫治療是一個較為廣泛的治療范疇，包括大家熟知的免疫檢查點抑制劑（PD1/L1、CTLA4……），免疫細胞治療（TCR-T、CAR-T、CAR-NK），腫瘤疫苗，溶瘤病毒，免疫激動型抗體，抗體-佐劑偶聯(lián)物，免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)治療等等。對于腸癌的PD1/PDL1免疫治療，來自浙江大學醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院的袁瑛教授從MSI-H和MSS型兩大類患者的免疫進展進行闡述。

（1）后線治療

2015年5月30日ASCO年會的專場上匯報了KEYNOTE-016研究結(jié)果，這個研究不僅開啟了免疫檢查點抑制劑在dMMR泛癌種當中的應(yīng)用，同時也打開了腸癌免疫治療之門，并且將腸癌的免疫治療根據(jù)微衛(wèi)星穩(wěn)定的狀態(tài)分為2種不同的結(jié)局。KEYNOTE-016研究將既往標準治療失敗的晚期患者根據(jù)MMR狀態(tài)分為3個隊列（MSI-H/dMMR腸癌隊列、MSI-H/dMMR非腸癌隊列和MSI-H/pMMR腸癌隊列）。每個隊列給予帕博利珠單抗10mg/kg，每2周治療。

主要的研究終點是客觀緩解率（ORR）。結(jié)果顯示3組ORR分別為40%（MSI-H/dMMR腸癌隊列）、71%（MSI-H/dMMR非腸癌隊列）和0%（MSI-H/pMMR腸癌隊列）?？梢娡砥赿MMR腸癌患者可以從PD-1抑制劑單藥治療中獲益，而pMMR腸癌患者無法從抗PD-1治療中獲益。

同樣遙相呼應(yīng)的研究是Checkmate 142研究該研究是一個多中心、開放的、多階段的納武利尤單抗單藥或納武利尤單抗±伊匹木單抗聯(lián)合治療復(fù)發(fā)性dMMR和/或MSI-H型結(jié)直腸癌（CRC）Ⅱ期研究。在2016年ASCO會議上初次報道了第一階段的數(shù)據(jù)，O+Y組12個月的PFS高達71%,12個月OS率為85%;O藥組12個月的PFS為44%,12個月OS率為72%。

基于這個研究，CSCO指南目前推薦免疫檢查點抑制劑用于dMMR晚期腸癌患者二、三線治療。

（2）一線治療

2018ESMO會議上首次報道了Checkmate 142研究中MSI-H/dMMR結(jié)直腸癌患者接受一線免疫治療的數(shù)據(jù)（LBA18_PR）。結(jié)果顯示ORR為60%，DCR為84%，中位PFS和總生存期（OS）均未達到，12個月PFS和12個月OS分別為77%和83%。Checkmate 142研究再次將免疫治療從三線治療前移到一線治療，具有時代性的意義。

那么到底免疫抑制劑是否可以取代化療用于dMMR晚期腸癌患者的一線治療，2020年的KEYNOTE-177研究再次驗證了這一點。KEYNOTE-177研究是既往沒有接受治療的晚期MSI-H/dMMR腸癌患者隨機分組為帕博利珠單抗組和標準治療一線治療組。早在2020年4月份默沙東（MSD）宣布KEYNOTE-177試驗達到雙重主要終點PFS和OS。帕博利珠單抗較標準化療顯著延長PFS，中位PFS 16.5個月（5.4~32.4個月) vs 8.2個月（6.1~10.2個月）。帕博利珠單抗組ORR高達67%，而化療組為51%。

（3）新輔助治療

2018年ESMO公布的NICHE研究是免疫治療在腸癌新輔助治療的首個研究，旨在探索納武利尤單抗+伊匹木單抗用于早期結(jié)腸癌術(shù)前新輔助治療的安全性及有效性。dMMR和pMMR腸癌患者各30例。

安全性結(jié)果顯示所有患者對術(shù)前免疫治療的耐受性均很好，全部患者均順利接受手術(shù)，手術(shù)時間沒有延遲，納武利尤單抗+伊匹木單抗新輔助治療100% dMMR腫瘤明顯緩解，而pMMR腫瘤幾乎沒有緩解。

（4）輔助治療

2017年ASCO上，阿特麗珠單抗作為首次涉足dMMR結(jié)直腸癌輔助治療，期待結(jié)果的公布。

對于95%的MSS晚期腸癌患者，免疫治療并沒有如MSI-H/dMMR晚期腸癌的數(shù)據(jù)那樣讓人振奮。相反，MSS腸癌仍被業(yè)界稱為冷腫瘤，單藥免疫對晚期腸癌幾乎沒有效果?；A(chǔ)研究認為MSS腫瘤微環(huán)境中浸潤淋巴細胞水平低，免疫反應(yīng)弱。

（1）后線治療

在晚期腸癌三線及后線治療中，NCCN指南及CSCO指南推薦瑞戈非尼或呋喹替尼或TAS-102為有限的治療方案，但是三線以后生存獲益時間并不理想。

2019年REGONIVO Ⅰb期研究在腸癌隊列中納武利尤單抗（PD-1抑制劑）+瑞戈非尼的抗腫瘤活性令人鼓舞。25例晚期腸癌患者ORR 36%（MSS患者的ORR為33%），中位PFS 7.9個月 (95% CI 2.9~NR)，中位OS沒有達到，12個月的OS率達68%。

PD-L1抑制劑聯(lián)合瑞戈非尼是否也重復(fù)相同的數(shù)據(jù)結(jié)果，2020年ASCO大會上REGOMUNE研究是瑞戈非尼+avelumab（PD-L1抑制劑） 2L+治療MSS轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)Avelumab+瑞戈非尼治療后患者PFS和OS與既往瑞戈非尼單藥治療數(shù)據(jù)相似，中位PFS 3.6個月，中位OS 10.8個月，ORR為0。所以PD-L1抑制劑和PD-1抑制劑雖然都作用在PD-1/PD-L1通路上，還是存在抗腫瘤活性上的差異。

呋喹替尼聯(lián)合信迪利單抗（PD-1抑制）在三線及三線以后的晚期腸癌的有效性和生物標志物探索，結(jié)果并不如REGONIVO研究那樣驚艷，但是也看到了一定的有效性，ORR為15.38%，DCR57.69%，中位PFS 108天。

還有在PD-1抑制劑聯(lián)合抗血管生成基礎(chǔ)上再聯(lián)合Binimetinib（MEK抑制劑）的研究。2020年ASCO上報道了帕博利珠單抗+Binimetinib（MEK抑制劑）+貝伐珠單抗治療既往多線治療失敗的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的Ⅱ期研究結(jié)果，結(jié)果表明臨床獲益率為94%。PFS中位數(shù)為6.4個月（95% CI 4.2~8.9個月）。

還有雙免疫聯(lián)合的探索，比如CCTG CO.26 研究，該研究是探索度伐利尤單抗聯(lián)合Tremelimumab+最佳支持治療（BSC）對比BSC用于對所有可行治療不敏感的晚期結(jié)直腸癌患者的Ⅱ期研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，度伐利尤單抗+Tremelimumab 較最佳支持治療顯著延長OS 2個月，但未改善PFS和ORR。

（2）一線治療

在有標準一、二線治療的晚期腸癌的時代，免疫是否可以撼動標準治療？2017年ASCO上的研究評價帕博利珠單抗一線用于不可切除mCRC患者，3例dMMR患者治療2個月后獲得手術(shù)機會達到pCR。

2020ASCO會議上，報道了FOLFOX+Durvalumab+Tremelimumab一線治療未經(jīng)治療的RAS突變的MSS轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的數(shù)據(jù)。

結(jié)果顯示，DCR 87.5%，ORR 62.5%，CR 25%，6個月PFS率 62.5%（95% CI 35%-81%），12個月PFS率 50%（95% CI 25%~71%）。這個數(shù)據(jù)已經(jīng)超越了單純FOLFOX的緩解率和PFS。

2020ESMO公布的KEYNOTE-651的B和D隊列結(jié)果。帕博利珠單抗+mFOLFOX7方案初治非MSI-H/pMMR的患者。

結(jié)果顯示，在31例初治患者中，僅有一例出現(xiàn)疾病進展。

除此之外，信迪力單抗+貝伐+XELOX相關(guān)研究才剛剛開始，靜待佳音。

李健教授盤點腸癌靶向篇

隨著NGS的發(fā)展，結(jié)直腸癌的治療也迎來了精準治療的時代，更多的可用藥靶點不斷開拓！來自北京大學腫瘤醫(yī)院消化腫瘤內(nèi)科的李健教授為我們盤點了今年結(jié)直腸癌領(lǐng)域的治療進展！

人RAS家族由Harvey（H）-，Kirsten（K）-和N-RAS 3種癌基因亞型組成。結(jié)直腸癌中，（K）RAS突變率約為40%，（N）RAS突變率約為1%-3%。以往研究顯示，RAS是抗EGFR單抗的療效預(yù)測因子，RAS野生型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（mCRC）更敏感。EGFR）單抗聯(lián)合標準化療已成為RAS野生型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（mCRC）的常規(guī)治療模式，但對于伴有RAS突變的mCRC患者，治療方案仍有局限性。

有專家發(fā)現(xiàn)，一些患者在疾病進展（PD）過程中出現(xiàn)了RAS狀態(tài)從突變型（MUT）逆轉(zhuǎn)為野生型（WT）的現(xiàn)象，即“NeoRAS”。2020ASCO，Jason等的研究顯示，在125例可評價的患者中，11例有RAS突變丟失（8.8%，1例NRAS,10例KRAS）。

上述研究提示，對于晚期結(jié)直腸癌的治療，需要動態(tài)監(jiān)測RAS狀態(tài)，根據(jù)外周血RAS基因變化決策是否應(yīng)用EGFR單抗治療。

在結(jié)直腸癌RAS突變的所有類型中，KRAS是最高頻的突變類型。但KRAS一直以來被稱之為最難成藥靶點，可用藥物寥寥無幾，但是目前也是進展不斷，尤其是針對KRASG12C。

80911液體活檢數(shù)據(jù)分析顯示，KRASG12C突變頻率在NSCLC中為7%，結(jié)直腸癌為3.5%。

北京大學腫瘤醫(yī)院2008年KRASG12C突變頻率為1.95%（72/3677）,2013年以后的KRASG12C突變頻率為1.8%。

在KRASG12C突變的治療上，AMG510在今年ASCO、WCLC和ESMO三大腫瘤會議上亮相。這是一項非隨機、多中心、開放標簽I期臨床劑量爬坡研究，共入組42名KRAS G12C突變的CRC患者。所有患者均接受過系統(tǒng)治療，19名（45.2%）患者接受過3線以上治療。劑量遞增階段每日分別口服180mg（n=3）、360mg（n=10）、720mg（n=4）、960mg（n=25），擴展階段選擇960mg劑量。I期研究的結(jié)果顯示：AMG510在KRAS突變結(jié)直腸癌患者的ORR12%,DCR達到80%,中位PFS4.2個月，OS尚未達到。

2018 年 8 月，該藥物在 ClinicalTrials 注冊了臨床 I 期試驗（NCT03600883），不到一年時間就獲得良好結(jié)果，先后在 2019 年的美國癌癥研究協(xié)會年會（AACR）及美國臨床腫瘤年會（ASCO）上披露了可喜數(shù)據(jù)，并于 2019 年 5 月 23 日獲得 FDA 批準治療結(jié)直腸癌（CRC）的孤兒藥資格。今年3月9日，CDE（國家藥監(jiān)局）官網(wǎng)更新，安進公司研發(fā)的KRAS G12C抑制劑AMG 510臨床申請獲藥審中心承辦。這意味著，打破KRAS數(shù)十年沉寂的AMG510將在不久后開始招募國內(nèi)晚期腫瘤患者。

除了AMG510,目前針對RAS突變的CRC患者，很多臨床研究正在進行。

基于RAS-MAPK通路，ERK1/2抑制劑也有很多藥物在臨床研究中。

但是，未來KRASG12C突變的聯(lián)合用藥方案和耐藥后的治療，仍然需要繼續(xù)探索。

約8％~12％的結(jié)直腸癌（CRC）患者為BRAF V600突變型，近年來，新型的治療方案為BRAF V600突變型CRC患者的治療模式帶來了顯著的改善。尤其是BRAF 抑制劑、MEK抑制劑和EGFR抑制劑的三聯(lián)/雙聯(lián)療法，今年ASCO公布的BEACON CRCⅢ期研究奠定了靶向聯(lián)合療法的地位。

BEACON CRC是一項隨機的Ⅲ期臨床研究。旨在比較encorafenib（ENCO）+binimetinib（BINI）+西妥昔單抗（CETUX）三藥聯(lián)合方案和ENCO+ CETUX二藥聯(lián)合方案，與研究者選擇的伊立替康+CETUX或FOLFIRI+CETUX方案，應(yīng)用于轉(zhuǎn)移后已接受過1~2種治療方案仍進展的BRAF V600E基因突變的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（mCRC）患者療效和安全性。主要研究終點是總生存期（OS）和客觀緩解率（ORR）。先前的中期數(shù)據(jù)分析顯示，與標準療法相比，三藥聯(lián)合方案或兩藥聯(lián)合方案改善了OS和ORR，本次主要匯報更新的數(shù)據(jù)。

研究結(jié)果(ENCO/BINI/CETUX vs ENCO/CETUX vs 對照）：

mPFS：4.5 vs 4.3 vs 1.5個月，三靶與雙靶均優(yōu)于傳統(tǒng)方案；

mOS：9.3 vs 9.3 vs 5.9個月,三靶與雙靶均優(yōu)于傳統(tǒng)方案。

ORR：27% vs 20% vs 2%，CR為4% vs 3% vs 0%；安全性：3級不良事件發(fā)生率分別為65.8% vs 57.4% vs 64.2%。

二聯(lián)療法和三聯(lián)療法的OS、ORR、PFS較標準療法有明顯提高，且耐受性良好！基于該項研究，Encorafenib聯(lián)合西妥昔單抗已被FDA批準用于先前接受過治療的BRAF V600E突變型mCRC患者。未來，在藥物可及、毒性反應(yīng)可控、患者經(jīng)濟承受能力范圍內(nèi)，雙靶治療可能成為主流趨勢，對于晚期腫瘤負荷較重的患者，可考慮三靶聯(lián)合治療。

對于雙靶/三靶耐藥的機制，未發(fā)表的研究顯示，繼發(fā)性突變、BRAF轉(zhuǎn)陰性是主要原因。

ERBB2/HER2是表面生長因子受體家族的一員，是一種受體酪氨酸激酶。在多個癌種中均有發(fā)現(xiàn)HER2擴增/過表達。靶向HER2的治療已經(jīng)成為某些癌種的標準治療之一，如胃癌，乳腺癌。近年來，HER2擴增/過表達的結(jié)直腸癌也開始作為一種新的分子亞型得到了越來越多的關(guān)注和研究。

以往研究表明，HER2擴增/過表達在整體CRC人群中并不算高，約3%左右，但在RAS/BRAF野生型的患者中，該比例可以達到5%-14%。北腫消化科數(shù)據(jù)顯示：中國人HER2高表達的比例約為3.7%。

早期研究表明，HER2擴增/過表達可能與EGFR單抗的耐藥相關(guān)。一項納入了97名RAS/BRAF野生型的mCRC患者的研究數(shù)據(jù)表明，攜帶HER2擴增的患者，二線接受EGFR單抗治療的PFS顯著差于不攜帶HER2擴增的患者：2.9 月 vs. 8.1 月; HR, 5.0; P <0. 0001。后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)，HER2擴增/過表達狀態(tài)還可預(yù)測CRC患者對于抗HER2療法的臨床獲益。

其中，HER1/HER2雙重機制在HER2陽性CRC上獲得顯著療效。

HERACLES研究顯示，曲妥珠單抗+拉帕替尼用于HER2擴增的mCRC，ORR 30%，mPFS 8.7個月，3級以上不良反應(yīng)發(fā)生率為22%，未發(fā)生治療相關(guān)的嚴重不良反應(yīng)。

MyPathway研究顯示， 曲妥珠+帕妥珠單抗用于HER2擴增的mCRC，ORR40%,mPFS6.1個月；3級及以上的不良反應(yīng)發(fā)生率為37%，未發(fā)生治療相關(guān)的死亡事件。

2019年公布的HERACLES-B研究是一項II期開放標簽的臨床試驗，納入RAS/BRAF野生型且HER2陽性的mCRC患者。既往使用過含5-FU、奧沙利鉑、伊立替康以及抗EGFR治療的方案后進展。采用帕妥珠單抗聯(lián)合T-DM1治療。結(jié)果顯示，中位PFS為4.8月[95% CI: 3.6-5.8]。HER2免疫組化評分高（3+ vs 2+）PFS更高，分別為1.9個月和5.7個月。

今年ASCO 公布DS8201治療HER2陽性結(jié)直腸癌患者的數(shù)據(jù)，DESTINY-CRC01研究是一項DS-8201治療HER2表達、RAS-野生型結(jié)直腸癌的2期，開放標簽的多中心研究，78例入組患者均接受過至少2線治療方案出現(xiàn)進展，先前方案的中位數(shù)為4；研究患者被分為3組，A: HER2 IHC 3+ or IHC 2+/ISH+;  B: IHC 2+/ISH2;  C: IHC 1+。

在數(shù)據(jù)截止日，中位治療反應(yīng)為3.5個月；38.5%患者繼續(xù)DS-8201治療。確認的ORR在隊列A（HER2陽性）為45.3%，包括1例完全緩解，23例部分緩解。既往接受過抗HER2治療的患者的客觀緩解率為43.8%。疾病控制率為83.0%；中位PFS為6.9個月；中位OS未達到。隊列B或C未觀察到反應(yīng)?？傮w上，DS-8201 在HER2表達的結(jié)直腸癌患者標準化治療方面顯示了非凡的活性，安全性與之前的結(jié)果一致。45.3%的后線有效率也非常地漂亮！

目前，結(jié)直腸癌her2靶向治療方面，雙藥聯(lián)合方案和ADC型藥物如DS8201顯示出很好的治療前景和優(yōu)勢。

除了上述靶點，基因融合突變由于靶向療效顯著，也會成為腸癌的靶向治療突破。這些基因包括NTRK/ROS1/FGFR2/RET/ALK/FGFR3。