2020年4月9日，美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)正式批準(zhǔn)輝瑞的BRAF抑制劑Braftovi（encorafenib）聯(lián)合EGFR抑制劑西妥昔單抗（cetuximab，商品名：Erbitux），用于治療攜帶BRAF V600E突變的經(jīng)治轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（mCRC）患者。該項獲批基于BEACON CRC試驗的III期臨床結(jié)果：接受Braftovi聯(lián)合西妥昔單抗治療患者的中位總生存期（OS）為8.4個月，而對照組（伊立替康聯(lián)合西妥昔單抗或FOLFIRI聯(lián)合西妥昔單抗）為5.4個月，具有顯著的統(tǒng)計學(xué)差異和臨床意義。此次獲批使Braftovi與西妥昔單抗二藥聯(lián)合成為FDA批準(zhǔn)的首個針對攜帶BRAF突變mCRC患者的靶向治療方案。

mCRC治療困難，

Braftovi二藥靶向帶來新選擇

結(jié)直腸癌是一種常見的嚴(yán)重危害人類健康的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，全球范圍內(nèi)其發(fā)病率居惡性腫瘤第3位，死亡率居惡性腫瘤第2位，成為男性的第三大常見癌癥類型，女性第二常見癌癥類型。據(jù)統(tǒng)計，2018年我國結(jié)直腸癌新發(fā)病例超過52.1萬人，死亡病例高達(dá)24.8萬。治療困難的原因是結(jié)直腸癌發(fā)病初期十分隱匿，患者出現(xiàn)腹痛、便血等癥狀時往往已進(jìn)展至中晚期，錯過手術(shù)治療的機(jī)會。近年來，隨著精準(zhǔn)靶向治療的發(fā)展，中晚期結(jié)直腸癌患者的生存期得到大大提升，但對于高達(dá)15%的攜帶BEFR基因突變的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸患者的治療效果卻不盡如人意。BRAF V600E突變是最常見的BRAF突變，攜帶BRAF V600E突變的mCRC患者的死亡風(fēng)險比野生型BRAF患者高2倍以上,被認(rèn)為是預(yù)后不良的標(biāo)志。

研究人員一直在努力探索治療BRAF V600E突變mCRC的有效方案。Braftovi的活性藥物成分binimetinib是一種特異性BRAF抑制劑，已經(jīng)獲得FDA批準(zhǔn)與MEK抑制劑Mektovi聯(lián)用，治療BRAF V600E或BRAF V600K突變的不可切除性或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤。在BEACON CRC研究的III期臨床結(jié)果中，Braftovi二藥靶向聯(lián)合治療方案同樣表現(xiàn)優(yōu)異，為mCRC患者的治療帶來靶向治療新選擇。

雙聯(lián)及三聯(lián)療法顯著延長生存期

BEACON CRC研究是一項開放標(biāo)簽、多中心、三臂的Ⅲ期臨床研究，旨在評估Encorafenib+Binimetinib+西妥昔單抗（三聯(lián)或二聯(lián)靶向治療方案）治療既往接受1~2種方案治療失敗的BRAFV600E突變mCRC患者的療效及安全性，并選擇了伊立替康或FOLFIRI+西妥昔單抗作為對照方案。研究共招募了665例BRAF V600E突變mCRC患者，隨機(jī)分為三組，用藥情況如下：

1）三聯(lián)治療組：encorafenib+binimetinib+西妥昔單抗

2）二聯(lián)治療組：encorafenib+西妥昔單抗

3）對照治療組：化療（伊立替康或FOLFIRI）+西妥昔單抗

此次獲批的治療方案正是基于encorafenib+西妥昔單抗二聯(lián)靶向治療的優(yōu)異結(jié)果。從公布的結(jié)果可以看到，與對照組相比，二聯(lián)聯(lián)合和三聯(lián)聯(lián)合的總生存期（OS）、客觀緩解率（ORR）及中位無進(jìn)展生存期（mPFS）均有統(tǒng)計學(xué)意義的延長。具體數(shù)據(jù)如下：

encorafenib+binimetinib+西妥昔單抗三聯(lián)治療組的總生存期（OS）與對照組相比，分別為9.0個月和5.4個月，延長了近一倍的時間，降低了48%的死亡風(fēng)險（圖1）；encorafenib+西妥昔單抗二聯(lián)治療組與對照組相比，OS也有顯著的延長，分別為8.4個月和5.4個月，死亡風(fēng)險也降低了40%（圖2）。

圖1 三聯(lián)治療與對照組OS比較

圖2 二聯(lián)方案與對照組OS比較

值得注意的是，與對照組相比，所有亞組患者的OS都可以從三聯(lián)治療中獲益（圖3）。包括在此前僅接受過一個治療方案的患者與接受過兩個及以上治療方案的患者。

圖3 三聯(lián)治療的OS亞組分析

客觀緩解率（ORR）方面，三聯(lián)治療組和雙聯(lián)治療組明顯高于對照組，三組ORR分別為26％、20％、2％。而此前僅接受過一種方案治療的患者中，三聯(lián)治療組、二聯(lián)治療組、對照組ORR分別為34％、22％、2％，此前接受過一種以上方案治療的患者中，三聯(lián)治療組、二聯(lián)治療組、對照組ORR分別為14％、16％、2％，均明顯高于對照組（圖4）。

圖4 三聯(lián)、二聯(lián)治療及對照組的客觀緩解率

對照組的中位無進(jìn)展生存期（PFS）僅為1.5個月，而三聯(lián)治療組和二聯(lián)治療組的中位PFS明顯延長，分別為4.3個月、4.2個月（圖5）。

圖5 三聯(lián)治療、二聯(lián)治療與對照組相比無進(jìn)展生存期的變化

在安全性方面，三聯(lián)治療和二聯(lián)治療的方案耐受性良好，與對照組相比，三聯(lián)治療和二聯(lián)治療并未增加不良反應(yīng)發(fā)生率，≥3級不良事件發(fā)生率在對照組為61％，三藥聯(lián)合組為58％，二藥聯(lián)合組為50％，明顯低于對照組。

三聯(lián)方案獲得NCCN指南推薦：用于BRAF突變mCRC患者

BEACON CRC研究證實了與當(dāng)前的標(biāo)準(zhǔn)治療相比，Encorafenib+Binimetinib+西妥昔單抗三聯(lián)方案治療BRAF V600E突變mCRC患者顯著療效，且安全性良好。2019 NCCN結(jié)直腸癌指南新增針對BRAF V600E突變陽性晚期患者的EGFR/BRAF/MEK三抑制劑聯(lián)合療法（圖6）。作為新的治療方案，三聯(lián)靶向治療方案將為此類患者帶來更大的臨床獲益。

圖6 NCCN指南推薦三聯(lián)方案

二聯(lián)方案獲得FDA批準(zhǔn)，為BRAF突變mCRC患者帶來新希望

鑒于encorafenib+西妥昔單抗二聯(lián)方案治療BRAF V600E突變mCRC患者的顯著獲益，FDA批準(zhǔn)encorafenib+西妥昔單抗成為首個也是唯一的治療攜帶BRAF V600E突變的經(jīng)治mCRC患者的靶向治療方案。這一靶向方案的獲批將改變BRAF突變mCRC患者治療的新格局，是此類患者急需的新治療選擇。