2022年1月24日，《柳葉刀·微生物》在線發(fā)表中國首個mRNA技術COVID-19疫苗的Ⅰ期臨床試驗論文，這是中國mRNA疫苗的重要里程碑。論文發(fā)表的同時，該疫苗的海外Ⅲ期臨床試驗也至少進行了4個月。陶醫(yī)生覺得，該mRNA疫苗很可能今年在中國獲得緊急使用批準。那樣的話，2022年就是中國mRNA疫苗的元年。COVID-19疫情爆發(fā)后幾個月內(nèi)，一場與病毒賽跑的疫苗研發(fā)競賽也在全球拉開帷幕，主要選手有中國、美國、英國、俄羅斯、印度等。中國率先宣布用5條技術路線研發(fā)疫苗，成為研發(fā)路線最多的國家，可謂前無古人后無來者，志在必得。2年后的今天，全球已經(jīng)接種COVID-19疫苗超100億劑。其中大規(guī)模使用的疫苗，中國實現(xiàn)了3條技術路線，分別是滅活疫苗、腺病毒載體疫苗、重組蛋白疫苗；美國2條，分別是mRNA疫苗和腺病毒載體疫苗；英國和俄羅斯都只有腺病毒載體疫苗；印度只有滅活疫苗。中國5條技術路線實現(xiàn)了3條，只剩下核酸疫苗和流感病毒載體疫苗路線尚未實現(xiàn)大規(guī)模應用。 陶醫(yī)生認為，流感病毒載體疫苗在技術上或許可以實現(xiàn)，但由于錯過了最佳時機，即便成功了也無法在與現(xiàn)役疫苗的競爭中獲勝，商業(yè)風險巨大，所以沒有公司會冒險，只是不排除繼續(xù)做基礎研究。中國的核酸疫苗，則一定可以成功，因為有美國兩款mRNA疫苗成功的先例，時機上也不算太晚。關于原子彈的研制，最難的是不知道能不能成功，如果有成功的先例，則后來者一定可以做出來，核酸疫苗里的mRNA疫苗也是如此。雖然這次疫情前，治療性mRNA疫苗已經(jīng)在臨床領域有不少應用，但作為人用預防性疫苗，這還是第一次。美國人第一個吃mRNA疫苗這只螃蟹，很幸運賭贏了?，F(xiàn)在，全球接種mRNA技術的COVID-19疫苗估計不少于30億劑，這幾乎是在2021年一年內(nèi)實現(xiàn)的，這在科學和商業(yè)上都是空前巨大的成功，且涉及兩款mRNA疫苗，并非偶然。中國的生物科技領跑全球或許還需時日，但緊盯美國，亦步亦趨，成功是必然，還能伺機超越。 云南沃森生物的mRNA疫苗（ARCoV），是中國核酸疫苗的第一步。COVID-19疫情發(fā)生以來，沃森生物積極投入研發(fā)，先后布局mRNA、腺病毒載體、重組蛋白3條新型技術路線。眾所周知，疫苗產(chǎn)業(yè)具有高投入、慢產(chǎn)出、高風險的特點，同時推進3條技術路線的創(chuàng)新型COVID-19疫苗顯示出了沃森生物強大的研發(fā)實力和產(chǎn)業(yè)化能力。 作為一家專業(yè)從事人用疫苗等生物技術藥并集研發(fā)、生產(chǎn)、銷售于一體的高科技生物制藥企業(yè)，成立20年來，沃森生物先后承擔5項國家“863”計劃和13項國家“重大新藥創(chuàng)制專項”，“十二五”期間獲得藥品批件11個，“十三五”期間獲得藥品批件9個。在沃森生物已上市的疫苗中，肺炎球菌13價多糖結合疫苗（PCV13）是我國自主研發(fā)、采用國際最高標準的對照設計、并完全擁有自主知識產(chǎn)權的首個國產(chǎn)疫苗產(chǎn)品，打破國外在肺炎結合疫苗領域長達十余年的壟斷。陶醫(yī)生多次介紹過這款中國第一、全球第二的肺炎結合疫苗，詳見以下兩個鏈接。 重磅：國產(chǎn)肺炎13價結合疫苗亮相啦，世界第二！ 技術分析與接種之道：國產(chǎn)肺炎13價結合疫苗正在研發(fā)階段的疫苗中，沃森生物還有宮頸癌疫苗、流腦4價結合疫苗、流感4價疫苗、重組手足口疫苗，分別處于臨床研究的不同階段。如今，沃森生物已是國內(nèi)唯一布局四大疫苗技術平臺的自主研發(fā)生物科技公司。ARCoV實際是三家中國機構的合作結晶，分別是軍事醫(yī)學研究院、艾博生物和沃森生物。其中，軍事醫(yī)學研究院提供檢測和評價技術、艾博生物提供mRNA技術和包裹保護mRNA的脂質體技術、沃森生物負責臨床試驗和產(chǎn)業(yè)化。目前ARCoV成為我國首個、全球第四個進入臨床試驗的mRNA技術COVID-19疫苗項目，并開展了國際多中心臨床試驗，目前正在進行海外三期臨床試驗，有望實現(xiàn)我國創(chuàng)新技術路線COVID-19疫苗“零”的突破。 沃森生物的ARCoV目前，ARCoV具有明確優(yōu)越性的是冷鏈友好：ARCoV只需在常規(guī)的疫苗冷鏈溫度（2～8度）下運輸和儲存，而美國的兩款mRNA疫苗都需要零下20度或更低的冷凍溫度。常規(guī)冷鏈疫苗的全球適應性更強，儲運成本也更低。據(jù)陶醫(yī)生了解，ARCoV實現(xiàn)冷鏈優(yōu)越性的主要原因是：艾博生物的專利脂質體對mRNA的保護更佳；此外ARCoV里的mRNA編碼RBD蛋白，友商的mRNA編碼S蛋白，前者比后者更短，更穩(wěn)定些。 艾博生物根據(jù)全球這一年來的疫苗使用經(jīng)驗，mRNA疫苗在保護效果上具有明顯優(yōu)勢，超過滅活疫苗和腺病毒載體疫苗20個百分點，但不良反應也最多（超過1/2），還發(fā)現(xiàn)了一種罕見但不嚴重的不良反應：心肌炎（16～39歲人群發(fā)生率約1.6例/10萬劑）。那么，中國的mRNA疫苗會怎樣呢？數(shù)據(jù)來了。《柳葉刀·微生物》在線發(fā)表的ARCoV疫苗Ⅰ期臨床試驗結果顯示：ARCoV安全且有良好的耐受性，并能誘導產(chǎn)生強烈的免疫反應。 http:///A6JkiIRF有一件事要特別提醒各位讀者：這是Ⅰ期臨床試驗結果，ARCoV也已經(jīng)完成了Ⅱ期臨床試驗，去年7月和9月分別開始在國內(nèi)和境外開展Ⅲ期臨床試驗，這說明其臨床試驗進展順利。疫苗Ⅰ期臨床試驗主要是探索合適的劑量/接種程序、觀察安全性和免疫原性。ARCoV的志愿者為18～59歲的120名成人。人數(shù)不是很多，但這是疫苗Ⅰ期臨床試驗的常規(guī)操作，友商疫苗也是這個數(shù)量級的志愿者人數(shù)。一、關于劑量和接種程序作為中國首個上臨床試驗的mRNA疫苗，ARCoV的劑量分為5組，分別是5/10/15/20/25微克。120名志愿者平均分為6組，5個劑量各一組（25微克組有4人退出），還有20人接種安慰劑作為對照組。美國的mRNA疫苗Ⅰ期臨床試驗劑量分組情況是：輝瑞mRNA疫苗10/30/100微克（最終確定30微克），莫德納mRNA疫苗25/100/250微克（最終確定100微克）?？梢钥吹剑珹RCoV有5個劑量組，多于友商的3個劑量組，但最高劑量只是友商最高劑量的1/4或1/10。據(jù)陶醫(yī)生了解，ARCoV最終確定上Ⅱ期和Ⅲ期臨床的劑量為15微克，只是友商的1/2或3/10。由于友商mRNA疫苗的接種程序都是接種2劑（間隔4周），所以ARCoV也直接這樣安排，沒有接種1劑或更多劑。二、關于免疫原性疫苗的免疫原性和保護效果有關系，但不是一回事。免疫原性，就是疫苗刺激人體產(chǎn)生免疫力的能力，通常用抗體免疫水平的高低來衡量。免疫原性還包括疫苗刺激細胞免疫的能力，但相關指標復雜，比較起來困難，所以不同疫苗免疫原性的比較，還是以抗體為主。保護效果，是指疫苗保護人體免于感染/重癥/死亡的能力，是希望疫苗最終能夠達到的效果。一般來說，免疫原性越好，保護效果也越好，但兩者并非直接等同。疫苗的Ⅰ期和Ⅱ期臨床試驗，只能觀察免疫原性，只有Ⅲ期臨床試驗才能觀察保護效果。ARCoV的Ⅰ期臨床試驗，就是以觀察抗體為主，同時也觀察了細胞免疫。研究發(fā)現(xiàn)一個現(xiàn)象：不管是抗體免疫還是細胞免疫，ARCoV的免疫原性在5～25微克之間，都呈現(xiàn)兩邊低中間高的情況，也就是15微克組的免疫原性最好，25微克雖然劑量更高，但免疫原性反而下降了。A 抗體免疫情況下圖是ARCoV的RBD蛋白特異性IgG抗體水平。 ARCoV的RBD-IgG抗體反應圖中顯示：15微克組在第1劑疫苗接種后第43天的抗體水平達到2415，是5微克組的7.9倍，是25微克組的3.3倍。另外還有兩種抗體分析，針對假病毒的中和抗體和針對真病毒的中和抗體，也呈現(xiàn)這樣的規(guī)律。研究者在討論中提到：15微克組激發(fā)的真病毒中和抗體水平，是自然感染者的兩倍。B 細胞免疫情況下圖是ARCoV激發(fā)的細胞免疫水平——特異性γ干擾素分泌細胞數(shù)。 ARCoV激發(fā)的細胞免疫：特異性γ干擾素分泌細胞圖中顯示：15微克ARCoV激發(fā)的特異性γ干擾素分泌細胞100%陽性，且數(shù)量上也是最多的。另外還有一個白細胞介素2分泌細胞的定量分析，也是15微克組最高。根據(jù)以上結果，ARCoV在Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗中采用15微克接種2劑的接種程序，有充分的依據(jù)。從疫苗中和抗體相對自然感染者中和抗體的比值來看，15微克ARCoV達到了2，高于主流滅活疫苗和腺病毒載體疫苗，但低于友商的mRNA疫苗。陶醫(yī)生認為，這個情況可能與采用的抗原不同有關，友商采用的是穩(wěn)定版病毒S蛋白，ARCoV采用的是比S蛋白分子小很多的RBD蛋白，當然也可能因為其他因素不同（比如人種差異，這在不良事件報告率中有體現(xiàn)），需要進一步研究。 三、關于安全性5個劑量組的ARCoV，在不良事件報告率上，大致呈現(xiàn)劑量越大，不良事件報告率越高的趨勢。最低劑量的ARCoV，不良事件報告率也在10%以上。由于ARCoV最終決定用15微克作為后續(xù)研究的劑量，以下使用其15微克組的不良事件報告率（按美國FDA標準，以便與美國mRNA疫苗比較，和中國CFDA標準略有差異）。 ARCoV的不良事件報告率與滅活疫苗和友商mRNA疫苗比較上圖可見，15微克ARCoV的不良事件報告率，明顯高于中國大規(guī)模使用的各個滅活疫苗，但和友商mRNA疫苗的不良反應報告率在一個級別上。土黃色單元格，是與對照組相比有差異的不良事件項目。可以看到，在疲倦、頭疼、肌肉痛、關節(jié)痛、接種局部疼痛、接種局部腫脹上，ARCoV與友商疫苗差不多甚至略低；在發(fā)熱、局部紅斑上，ARCoV高出友商疫苗不少。很多網(wǎng)友看到ARCoV的發(fā)熱率達到90%，就不淡定了。其實，發(fā)熱不算意外，只有高熱需要關注。研究人員在論文的討論部分，對發(fā)熱問題做了以下解釋，陶醫(yī)生認為是合理的，并且還要進一步研究。解釋1：按照美國FDA的標準，15微克ARCoV達到3級不良事件標準的高熱率為30%（6/20），輝瑞30微克mRNA疫苗BNT162b1（目前廣泛使用的是BNT162b2 ）在美德中三國的Ⅰ期臨床試驗中觀察到的高熱率分別為0%（0/12）、8%（1/12）和17%（4/24）。三國的高熱率不同，提示不同人種對mRNA疫苗的耐受性可能存在差異（陶醫(yī)生觀點：不排除是疫苗的工藝差異，導致了高熱率差異）。解釋2：莫德納和瑞輝的mRNA疫苗，在Ⅰ期（數(shù)十人）和Ⅲ期（上萬人）臨床試驗中觀察到的不良事件報告率也有明顯差異，這提示在不同樣本量的情況下，會出現(xiàn)差異較大的結論。ARCoV的大樣本人群觀察正在進行中（陶醫(yī)生觀點：大樣本的研究結論更加可靠，等ARCoV大樣本研究結果出來，屆時再分析比較更好，還需要關注mRNA疫苗已經(jīng)確認的罕見心肌炎事件）。研究人員還提示，友商疫苗有第2劑不良事件報告率高于第1劑的現(xiàn)象，但ARCoV第1劑和第2劑的不良事件報告率接近（陶醫(yī)生觀點：現(xiàn)在下結論還為時尚早，大樣本研究結果是關鍵）。總體而言，志愿者可以耐受ARCoV。ARCoV的常見不良事件與友商疫苗處于同一水平?？偨Y：陶醫(yī)生認為，作為中國第一款上人體臨床的mRNA疫苗，ARCoV的表現(xiàn)中規(guī)中矩，安全性可以接受，免疫原性還可以更高些，其優(yōu)秀的冷鏈適應性，可以為更多發(fā)展中國家?guī)肀憷Ｌ蔗t(yī)生期待其Ⅱ期臨床試驗數(shù)據(jù)盡快發(fā)布，Ⅲ期臨床試驗順利。
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