圖說(shuō)：本研究部分科研人員合影（前排右四為尹萬(wàn)超、右三為徐華強(qiáng)）來(lái)源/中科院上海藥物所（下同）

奧密克戎變異株已在全球掀起病例“海嘯”。與近兩年發(fā)現(xiàn)的多種變異毒株不同，奧密克戎突變位點(diǎn)數(shù)量多，在病毒刺突蛋白突變就多達(dá)37處。此前，這些突變?nèi)绾斡绊憡W密克戎的感染性以及導(dǎo)致免疫逃逸機(jī)制都不清楚。近期的研究還顯示，目前多種針對(duì)新冠病毒的中和抗體對(duì)奧密克戎無(wú)效或效力顯著降低。

中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所徐華強(qiáng)和尹萬(wàn)超團(tuán)隊(duì)，在短時(shí)間內(nèi)加急解析了奧密克戎刺突蛋白，以及結(jié)合人源受體ACE2的高分辨率冷凍電鏡結(jié)構(gòu)，并與合作單位攻克了奧密克戎刺突蛋白和特異性治療抗體JMB2002的結(jié)構(gòu)。相關(guān)研究成果近日在線發(fā)表于國(guó)際頂尖學(xué)術(shù)期刊《科學(xué)》上。

結(jié)合受體能力強(qiáng)了近十倍

新冠病毒遺傳載體是RNA，突變頻率高，已出現(xiàn)多種 “令人擔(dān)憂的變異毒株”，不斷給全球疫情防控帶來(lái)新的挑戰(zhàn)。

奧密克戎在刺突蛋白受體結(jié)合域（RBD）存在一個(gè)二聚體結(jié)構(gòu)。據(jù)徐華強(qiáng)所知，這一結(jié)構(gòu)在其他毒株中并不存在，因?yàn)樵摻Y(jié)構(gòu)和奧密克戎本身突變相關(guān)。

那么，該二聚體結(jié)構(gòu)會(huì)給奧密克戎的傳染性帶來(lái)哪些影響？“熱動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)顯示，奧密克戎變異株的 RBD 高度靈活，而且不穩(wěn)定，其熱溶解溫度降低了超過(guò)5℃，使得刺突蛋白更容易從閉合構(gòu)象向開(kāi)放構(gòu)象轉(zhuǎn)換。”徐華強(qiáng)研究員告訴記者。

圖說(shuō)：奧密克戎突變株新冠病毒刺突蛋白結(jié)合受體ACE2的結(jié)構(gòu)

另一方面，奧密克戎刺突蛋白三聚體內(nèi)相鄰RBD特異的相互作用形成的RBD二聚體，可以讓奧密克戎刺突蛋白特定的RBD持續(xù)處于穩(wěn)定的開(kāi)放構(gòu)象，進(jìn)而讓奧密克戎刺突蛋白與受體ACE2更容易相互作用，這也從原子水平解釋了奧密克戎傳染性增強(qiáng)的原因。

“生化水平實(shí)驗(yàn)顯示，奧密克戎變異株刺突蛋白結(jié)合其受體ACE2相比于野生型有顯著的增強(qiáng)，提高近10倍?！毙烊A強(qiáng)表示。

此外，研究團(tuán)隊(duì)解析的結(jié)構(gòu)還顯示，大部分奧密克戎刺突蛋白的突變位點(diǎn)，均存在多個(gè)抗原表位，并存在于蛋白表面。從結(jié)構(gòu)角度來(lái)看，這剛好解釋了奧密克戎能抵抗大部分中和抗體的分子機(jī)制。

攻克特異性治療抗體結(jié)構(gòu)

一手抓研究，一手抓應(yīng)用。在合作單位的支持下，徐華強(qiáng)和尹萬(wàn)超團(tuán)隊(duì)攻克了奧密克戎刺突蛋白和特異性治療抗體JMB2002的結(jié)構(gòu)。

在該抗體上，合作團(tuán)隊(duì)已結(jié)束了一期臨床試驗(yàn)，展現(xiàn)出較強(qiáng)的治療效果和較高的安全性。徐華強(qiáng)介紹，生化水平結(jié)合實(shí)驗(yàn)的結(jié)果顯示，該抗體對(duì)奧密克戎刺突蛋白的結(jié)合力比野生型抗體高出4倍，在抑制奧密克戎上具有較大潛力。

圖說(shuō)：奧密克戎變異株新冠病毒刺突蛋白結(jié)合抗體JMB2002的結(jié)構(gòu)

通過(guò)解析途徑，研究人員還獲得了一種復(fù)合物結(jié)構(gòu)，并發(fā)現(xiàn)JMB2002抗體片段會(huì)以一種新構(gòu)象結(jié)合在RBD的受體結(jié)合基序的背部，這意味著它是新型作用機(jī)制的抗體。再加上生化實(shí)驗(yàn)和抗病毒中和實(shí)驗(yàn)的結(jié)果，這些說(shuō)明JMB2002抗體具備廣譜抗新冠病毒的分子機(jī)制?！斑@為廣譜抗新冠抗體的設(shè)計(jì)和研發(fā)提供了新思路?！毙烊A強(qiáng)認(rèn)為。

徐華強(qiáng)團(tuán)隊(duì)自2020年起就參與新冠病毒研究。過(guò)去兩年間持續(xù)關(guān)注研究新冠病毒的結(jié)構(gòu)與機(jī)制。值得一提的是，在新冠疫情暴發(fā)僅數(shù)月后，徐華強(qiáng)團(tuán)隊(duì)就解析了新冠病毒重要藥靶RNA復(fù)制酶和抑制劑瑞德西韋的高分辨冷凍電鏡結(jié)構(gòu)，該成果同樣在《科學(xué)》上發(fā)表。

“奧密克戎出現(xiàn)之后，我們發(fā)現(xiàn)它跟原來(lái)的新冠病毒不一樣。于是成立了緊急攻關(guān)團(tuán)隊(duì)，將電鏡與計(jì)算機(jī)資源都用于支持該方向的研究?！毙烊A強(qiáng)說(shuō)，從結(jié)構(gòu)解析、生化實(shí)驗(yàn)、論文寫作，到去年底論文在預(yù)印本平臺(tái)（注：此時(shí)未經(jīng)同行評(píng)審）上線，僅耗時(shí)三周不到。

記者了解到，這一最新成果也是目前涉及奧密克戎抗體的首個(gè)研究，此次抗體的結(jié)合位點(diǎn)跟以前所有的抗新冠病毒的抗體都不一樣。

徐華強(qiáng)透露，在基礎(chǔ)科學(xué)方面，團(tuán)隊(duì)未來(lái)希望能找到ACE2受體之外的更多潛在受體，同時(shí)從分子生化水平上破解奧密克戎的跨物種間傳播性質(zhì)；而在應(yīng)用方面，徐華強(qiáng)希望從結(jié)構(gòu)角度提供對(duì)于未來(lái)疫苗設(shè)計(jì)的啟發(fā)。

新民晚報(bào)記者 郜陽(yáng)

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