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僅在 25 小時(shí)之內(nèi)，美國就有新增新冠確診 102 萬例。這是美國約翰斯·霍普金斯大學(xué) 1 月 4 日的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，側(cè)面佐證了編號(hào)為 B.1.1.529 的奧米克戎（Omicron）病毒傳播之兇猛。 甚至有在美留學(xué)生告訴媒體：“紐約現(xiàn)在疫情確實(shí)非常的嚴(yán)重，我感覺身邊幾乎不是密接就是陽性了”“每天朋友圈都是陽陽陽（性），我很不幸也中招了。但我身邊得新冠的朋友們都不會(huì)很快跟家里說，因?yàn)檎f了家長也只能干著急[1]?！?/p> 同時(shí)，科學(xué)家們對(duì)于該病毒的研究，也在緊鑼密鼓地進(jìn)行。日前，中科院上海藥物研究所徐華強(qiáng)團(tuán)隊(duì)，在一月之內(nèi)對(duì)奧米克戎刺突蛋白、和結(jié)合人源受體 ACE2 的高分辨率冷凍電鏡結(jié)構(gòu)，進(jìn)行了加急解析，并聯(lián)合另外兩支團(tuán)隊(duì)攻克了奧米克戎刺突蛋白和特異性治療抗體 JMB2002 的結(jié)構(gòu)。
2021 年 12 月 27 日，相關(guān)論文以《含 ACE2 和抗微粒子抗體的微粒子棘三聚體的結(jié)構(gòu)：高感染性、免疫和抗體藥物發(fā)現(xiàn)的機(jī)制》（Structures of the Omicron spike trimer with ACE2 and an anti-Omicron antibody: mechanisms for the high infectivity, immune evasion and antibody drug discovery）為題，發(fā)表在 bioRxiv 平臺(tái)，從項(xiàng)目立題到論文撰文僅耗時(shí) 18 天[2]。
截止目前，已有 CNBC、FOX 等 59 家媒體對(duì)此做了報(bào)道。
這并不是徐華強(qiáng)第一次對(duì)病毒研究迅速“下手”，早在 2020 年 5 月 1 日，新冠疫情爆發(fā)的幾月后，徐華強(qiáng)團(tuán)隊(duì)就曾在 Science 發(fā)表過題為《瑞德西韋抑制 SARS-CoV-2 的 RNA 依賴性 RNA 聚合酶的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)》（Structural basis for inhibition of the RNA-dependent RNA polymerasefrom SARS-CoV-2 by remdesivir）[3]。
奧密克戎刺突蛋白的 RBD 結(jié)合受體 ACE2 大約提高近十倍奧密克戎在刺突蛋白受體結(jié)合域（receptor-binding domain，RBD）有一個(gè)二聚體結(jié)構(gòu)，據(jù)徐華強(qiáng)所知，這個(gè)結(jié)構(gòu)在其他毒株中并不存在，因?yàn)樵摻Y(jié)構(gòu)和奧密克戎本身突變相關(guān)。 那么，這一二聚體結(jié)構(gòu)會(huì)給奧密克戎的傳染性帶來哪些影響？他表示：一方面，熱動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)顯示，奧密克戎變異株的 RBD 高度靈活，而且不穩(wěn)定，使得刺突蛋白更容易從閉合構(gòu)象向開放構(gòu)象轉(zhuǎn)換。而閉合構(gòu)象不能與受體 ACE2 相互作用，因此開放構(gòu)象有效促進(jìn)了上述相互作用。
另一方面，奧密克戎刺突蛋白三聚體內(nèi)相鄰 RBD 特異的相互作用形成的 RBD 二聚體，可以讓奧密克戎刺突蛋白特定的 RBD，持續(xù)處于穩(wěn)定的開放構(gòu)象，進(jìn)而讓奧密克戎刺突蛋白與受體 ACE2 更容易相互作用，這也從原子水平解釋了奧密克戎傳染性增強(qiáng)的原因。 實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，奧密克戎刺突蛋白的 RBD 結(jié)合受體 ACE2 相對(duì)于野生型有顯著的增強(qiáng)，大概提高了近 10 倍。 徐華強(qiáng)說：“我認(rèn)為它的結(jié)合力增強(qiáng)識(shí)別是由于 RBD 的不穩(wěn)定，以及形成的 RBD-RBD 二聚體（Dimer）引起的。”
那么，奧米克戎是否會(huì)給疫苗帶來一定影響？對(duì)此他表示，大部分抗體或疫苗產(chǎn)生的抗體都是針對(duì) RBD 的。而奧密克戎的突變，會(huì)使治療性抗體失效，因?yàn)檫@些突變都在抗體的結(jié)合位點(diǎn)上面。 值得注意的是，此次論文中提到的抗體發(fā)揮了一種既廣譜又特異的作用。對(duì)于野生型、阿爾法型和貝塔型等新冠病毒，該廣譜抗體都有不錯(cuò)的抑制作用。 同時(shí)，廣譜抗體也有自己的特異性，它針對(duì)的是 RBD-RBD 界面，并非對(duì)所有突變株都有效，比如對(duì)德爾塔病毒就效果有限。
但是，徐華強(qiáng)仍可通過結(jié)構(gòu)去觀察德爾塔病毒的抗性來源，從而相應(yīng)地設(shè)計(jì)出響應(yīng)的有效抗體，來攻克其抗性。 而奧米克戎的特點(diǎn)在于，其病毒刺突蛋白突變竟有 37 處，突變位點(diǎn)數(shù)量遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過其他所有冠病毒變異株。只有獲悉該病毒的變異傳播機(jī)制和感染分子機(jī)制，并針對(duì)它研發(fā)出特異性治療抗體，才能更好地抗擊疫情。 此外從解析結(jié)構(gòu)中，徐華強(qiáng)還觀察到了奧米克戎刺突蛋白三聚體內(nèi)相鄰 RBD 之間的特異相互作用，這種作用可導(dǎo)致 RBD 二聚體的形成，借此可讓奧米克戎刺突蛋白的特定 RBD 進(jìn)入開放狀態(tài)。
該團(tuán)隊(duì)據(jù)此總結(jié)出一條規(guī)律，奧米克戎刺突蛋白 RBD 的不穩(wěn)定性、以及相互之間的作用，讓它的蛋白和受體 ACE2 彼此之間更易反應(yīng)。從原子水平來看，這也是奧米克戎傳染性更強(qiáng)的原因之一。 另據(jù)悉，該團(tuán)隊(duì)解析出來的結(jié)構(gòu)顯示，大部分奧米克戎刺突蛋白的突變位點(diǎn)，均存在多個(gè)抗原表位，并存在于蛋白表面。從結(jié)構(gòu)角度來看，這剛好解釋了奧米克戎能抵抗大部分中和抗體的分子機(jī)制。 聯(lián)合攻克奧米克戎刺突蛋白和特異性治療抗體 JMB2002 的結(jié)構(gòu) 左手研究，右手應(yīng)用。緊跟著，徐華強(qiáng)聯(lián)合同在中科院上海藥物所的尹萬超團(tuán)隊(duì)，以及濟(jì)民可信研發(fā)中心大分子創(chuàng)新研究院鄧俗俊博士團(tuán)隊(duì)，三只小組聯(lián)合攻克了奧米克戎刺突蛋白和特異性治療抗體 JMB2002 的結(jié)構(gòu)。 在該抗體上，合作團(tuán)隊(duì)已結(jié)束了一期臨床試驗(yàn)。生化水平結(jié)合實(shí)驗(yàn)的結(jié)果顯示，此次抗體對(duì)奧米克戎刺突蛋白的結(jié)合力，比野生型抗體高出 4 倍，在抑制奧米克戎上具有較大潛力。 通過解析途徑，他們還獲得了一種復(fù)合物結(jié)構(gòu)，并發(fā)現(xiàn) JMB2002 抗體片段，會(huì)以一種新構(gòu)象結(jié)合在 RBD 的受體結(jié)合基序的背部，這意味這它是新型作用機(jī)制的抗體。再加上生化實(shí)驗(yàn)和抗病毒中和實(shí)驗(yàn)的結(jié)果，這些說明 JMB2002 抗體具備廣譜抗新冠病毒的分子機(jī)制。 對(duì)于研究過程，徐華強(qiáng)說其課題組從 2020 年就開始參與新冠病毒研究。過去一兩年，他們始終持續(xù)關(guān)注研究新冠病毒的結(jié)構(gòu)與機(jī)制。奧密克戎出現(xiàn)后，他發(fā)現(xiàn)該毒株跟原來的新冠病毒不一樣，于是打算對(duì)其進(jìn)行深入研究，并獲得兩大收獲。 徐華強(qiáng)說：“我們課題組在 2020 年就開始參與新冠病毒研究。過去一兩年始終持續(xù)關(guān)注研究新冠病毒的結(jié)構(gòu)與機(jī)制。奧密克戎出現(xiàn)之后，我們發(fā)現(xiàn)奧密克戎跟原來的新冠病毒不一樣，于是計(jì)劃對(duì)其進(jìn)行深入研究，期間獲得了兩方面幫助?！?/p> 一方面是在奧密克戎剛報(bào)道不久，義翹神州就開發(fā)出奧密克戎的相關(guān)試劑，徐華強(qiáng)從該公司獲得了奧密克戎的 S 蛋白和 RBD 蛋白。 另一方面，他有一位此前在美國相識(shí)三十多年的老同事，后者給他提供了一種新冠抗體。該抗體可在生化水平上面對(duì)奧密克戎進(jìn)行抑制，在效果上比野生型抗體強(qiáng)四倍左右。 這時(shí)，徐華強(qiáng)成立緊急攻關(guān)團(tuán)隊(duì)，把其他工作都停掉，將電鏡與計(jì)算機(jī)資源都用于支持該方向的研究。從結(jié)構(gòu)解析、生化實(shí)驗(yàn)、論文寫作，到最后論文上線，大概耗時(shí) 18 天左右。 他說：“回想過去兩三周，我發(fā)現(xiàn)當(dāng)一件很重要的事發(fā)生后，大家會(huì)擰成一股繩，把事情盡快做好。我們團(tuán)隊(duì)好幾個(gè)年輕小伙都是幾天幾夜熬夜趕項(xiàng)目，而這項(xiàng)工作也走在了很多人前面?！?/p> 不過他也坦言：“我們?cè)趭W密克戎這個(gè)蛋白結(jié)構(gòu)研究上面不是第一個(gè)，在我們投稿之前已經(jīng)有相應(yīng)的兩篇工作。但我們的工作是跟他們有差異化的。” 其一，該研究對(duì)于 RBD-RBD 的觀察，是從未有人報(bào)道過的。其二，這也是目前涉及奧密克戎抗體的第一個(gè)研究，此次抗體的結(jié)合位點(diǎn)跟以前所有的抗新冠病毒的抗體都不一樣。 為此，徐華強(qiáng)在論文中把這個(gè)新型抗體命名為第五類抗體，區(qū)別于此前報(bào)道過的前四類抗體。 接下來該團(tuán)隊(duì)有兩方面計(jì)劃，在基礎(chǔ)科學(xué)方面，目前對(duì)于這些受體在生化和結(jié)構(gòu)方面的研究非常少，他希望能找到 ACE2 受體之外的更多潛在受體。同時(shí)，他也希望了解奧密克戎的跨物種間傳播性質(zhì)：奧密克戎對(duì)人類這一物種來說是否有特異性？會(huì)不會(huì)傳染給貓狗等寵物或者是一些野生動(dòng)物比如老鼠？對(duì)整個(gè)病毒未來的進(jìn)化會(huì)不會(huì)有很大的影響？ 針對(duì)這些問題，他希望能從分子生化水平上提供一些見解。舉例來說，如果奧密克戎對(duì)狗或者貓的 ACE 受體有很大的結(jié)合力。那么，從生化分子基礎(chǔ)上，奧密克戎也會(huì)影響到寵物上面。那這樣的話，對(duì)防控的要求就更高。 在應(yīng)用方面徐華強(qiáng)希望從結(jié)構(gòu)角度提供對(duì)于未來疫苗設(shè)計(jì)的啟發(fā)，并將探索是否能設(shè)計(jì)出更廣譜的疫苗。 據(jù)介紹，徐華強(qiáng)是福建人，20 世紀(jì) 80 年代本碩畢業(yè)于清華大學(xué)，后在美國德州西南醫(yī)學(xué)中心獲得博士學(xué)位，繼而在 MIT 做博后研究。此后，他歷任葛蘭素威康研究所和美國葛蘭素史克任研究員、美國 Van Andel 研究所結(jié)構(gòu)科學(xué)實(shí)驗(yàn)室主任、美國 Van Andel 研究所結(jié)構(gòu)科學(xué)實(shí)驗(yàn)室杰出教授和藥物研發(fā)中心主任等職位。 2010 年 7 月，回國并加入中科院上海藥物研究所并創(chuàng)建藥物靶結(jié)構(gòu)與功能中心，2019 年 9 月 1 號(hào)辭去國外工作全職回國。 一開始他在美國和中國之間兩邊跑，在中國待半年，在美國待半年，前期在中科院上海藥物所成立了一個(gè)藥物靶標(biāo)結(jié)構(gòu)與功能中心并擔(dān)任創(chuàng)始主任，此外還參與成立了中科院受體結(jié)構(gòu)與功能重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室。 回國十多年，他和團(tuán)隊(duì)累積了不少成果，2022 年其實(shí)驗(yàn)室有三個(gè)小分子藥物都獲得了中國和美國的藥監(jiān)局的批準(zhǔn)，并已進(jìn)入人體臨床一期實(shí)驗(yàn)。 -End- 參考： 1、https://t./aExz 2、Yin, Wanchao, et al. 'Structures of the Omicron spike trimer with ACE2 and an anti-Omicron antibody: mechanisms for the high infectivity, immune evasion and antibody drug discovery.' bioRxiv (2021). https://www./content/10.1101/2021.12.27.474273v1 3、Yin, Wanchao, et al. 'Structural basis for inhibition of theRNA-dependent RNA polymerase from SARS-CoV-2 byremdesivir.' Science 368.6498 (2020): 1499-1504. |
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