來源：干細(xì)胞者說

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公元2021年11月9日，科學(xué)家們首次從南非的一個病例樣本中檢測到一種新冠病毒B.1.1.529變異株，WHO將其定義為第五種“關(guān)切變異株”。新冠病毒家族繼阿爾法、貝塔、伽馬和德爾塔之后，誕生了一位新成員。是的，它就是奧密克戎。

奧密克戎的到來，引起了人們極度的恐慌。究竟是怎樣的小惡魔讓人類聞風(fēng)喪膽呢？比起它的長輩，奧密克戎有著更高的傳染率和觸發(fā)HIV的技能，更可怕的是它很可能還有應(yīng)對疫苗的躲避技能！

當(dāng)然，人類也不是吃素的，經(jīng)過慘痛的經(jīng)驗總結(jié)，發(fā)現(xiàn)奧密克戎具有上呼吸道感染、病情較輕、感染年輕化等特征。正所謂“知己知彼，百戰(zhàn)百勝”！接下來，就讓我們一起進入臥底奧密克戎之旅吧！

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通過研究奧密克戎外表，我們發(fā)現(xiàn)在N端結(jié)構(gòu)域和受體結(jié)合域有20多個取代基，在S2中也有6個獨特的突變，這意味著它擁有很多入侵的武器。

已有的情報告訴我們，病毒主要以兩種方式感染細(xì)胞。一種是通過胞吞進機體后，與暗樁ACE2（血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2）匯合，對過暗號（內(nèi)在化反應(yīng)）后通過胞吞進入細(xì)胞，在蛋白酶介導(dǎo)的S蛋白的幫助下，膜融合釋放出自己的RNA大軍；另一種是直接膜融合混入宿主細(xì)胞，不過也需要表面S蛋白與ACE2受體結(jié)合，同時還需要輔助結(jié)合因子幫忙偽裝。

而最有名的輔助結(jié)合因子就是TMPRSS2！

臥底第一步，我們發(fā)現(xiàn)奧密克戎與ACE2更加親近。自然下呼吸道高表達的TMPRSS2對它就沒有太大的吸引力了，反而低表達TMPRSS2的上呼吸道容易受到攻擊。

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人類通過建立類器官模型（下呼吸道、膽囊）和使用常用細(xì)胞系模擬研究對象，發(fā)現(xiàn)在高表達TMPRSS2的細(xì)胞中，奧密克戎檢出率較低，而在高表達ACE2的細(xì)胞中，奧米克戎的檢出率與家族其他成員沒有明顯的差異。這一發(fā)現(xiàn)提示：TMPRSS2可能在奧密克戎中作為輔助結(jié)合因子的作用變得相當(dāng)有限。

最可能的解釋是：其一，奧密克戎缺乏多堿基切割位點，所以沒有在細(xì)胞中被切割，而是被TMPRSS2或核內(nèi)體中的組織蛋白酶在靶細(xì)胞表面切割，降低了刺突切割效率，損害TMPRSS2介導(dǎo)的胞膜融合路徑來促進胞吞作用；其二，可能因為基本氨基酸突變，導(dǎo)致病毒表面S蛋白總電荷的增加，對低PH誘導(dǎo)的構(gòu)象改變更加敏感，從而有利于利用上氣道低PH環(huán)境通過胞吞進入宿主細(xì)胞。

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掌握了更多線索后，人類趁機順藤摸瓜，利用生物層干涉法測定了人ACE2受體與奧密克戎毒株、武漢毒株和德爾塔毒株親和力的差異，結(jié)果奧密克戎的對ACE2的結(jié)合親和力增強約3倍。為什么會這樣呢？

原來啊，已突變的氨基酸能夠與ACE2上的殘基結(jié)合引入額外的靜電相互作用，也有的突變氨基酸能夠與ACE2形成氫鍵，所以盡管也有突變氨基酸會抑制奧米克戎與ACE2結(jié)合，但總體上突變的受體結(jié)合域上的氨基酸增加了奧米克戎對ACE2的親和力。

真是萬萬沒想到啊，我們內(nèi)部居然還會出現(xiàn)“內(nèi)鬼”！

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降低對TMPRSS2的依賴性，不僅意味著好發(fā)感染的部位發(fā)生了改變，而且還意味著毒株致病力的下降。奧密克戎更加喜歡感染上呼吸道，這使得奧密克戎更加類似于常見的上呼吸道病毒感染性疾病——病毒性感冒。它對于重要臟器侵襲的減少，奧密克戎重癥患者自然也少。

雖然奧密克戎致病力下降了，但是它造成的傷害仍然不容小覷。人類決定探清它的底細(xì)，通過在半固態(tài)介質(zhì)系統(tǒng)培養(yǎng)被毒株感染的細(xì)胞研究發(fā)現(xiàn)，與前輩德爾塔相比，奧密克戎斑塊尺寸更小，較小的病灶可以歸因于病毒進入細(xì)胞方式的改變。在體內(nèi)較小的病灶可能意味著良好的預(yù)后，這幫助解釋了為什么奧米克戎的重癥患者很少。

德爾塔和奧米克戎活病毒形成的感染灶

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奧密克戎逃避了接種疫苗產(chǎn)生的多克隆中和抗體。面對這種情況，人類當(dāng)然不能袖手旁觀，通過研究發(fā)現(xiàn)，相比前輩德爾塔，奧密克戎更厲害，無論是單獨或聯(lián)合使用單抗，都對它無效。這可能是由于突變的氨基酸阻礙了單抗與奧密克戎的結(jié)合所致的。理論上，奧米克戎中突變的氨基酸（K417N, E484A, S477N和Q493R）可以排除與單抗（REGN10933）的結(jié)合，而突變的G446S則與單抗（REGN10987）的結(jié)合相沖突。因此，奧密克戎受體結(jié)合域和S三聚體的結(jié)合減弱以及抗體中和作用損失一致。

此外，有研究表明病毒表面S蛋白若出現(xiàn)K417N、E484A或N501Y突變，很可能提示病毒免疫逃逸能力增強，奧密克戎剛剛出現(xiàn)的時候之所以被預(yù)測具有高致病性和高感染率，就是因為在奧密克戎上檢測到這三種氨基酸突變的存在。

難道我們就拿它沒辦法了？答案是否定的。奧密克戎還有一個對手，那就是RNA聚合酶抑制藥物。相關(guān)藥物能通過抑制RNA聚合酶阻止病毒逆轉(zhuǎn)錄和自我復(fù)制的過程，讓病毒難以自我復(fù)制和繁殖。所以，RNA聚合酶抑制藥物還是可以和德爾塔和奧密克戎抗衡的。

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當(dāng)然有啦！接種第三針疫苗能夠有效降低感染患者的易感性和重癥率。

為了探究疫苗誘導(dǎo)的多克隆中和抗體能否對付奧密克戎，聰明的人類將40個接種兩針疫苗的血清樣本與 PV（假型病毒）粒子混合前，進行血清滴定。結(jié)果表明：與德爾塔相比，第二劑后奧密克戎的中和作用損失10倍以上，而如果使用第三劑疫苗進行增強的話，對所有變種均能觀察到中和作用顯著增加。

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研究發(fā)現(xiàn)：第二針疫苗誘導(dǎo)的中和抗體對奧密克戎中和作用有限，武器殺傷力可以通過接種第三針疫苗大大增強。這對于宣傳第三次疫苗接種工作而言至關(guān)重要，所以看完了快點去打第三針疫苗吧！

• 研究發(fā)現(xiàn)臨床常用的單抗對小惡魔不太管用，但通過RNA聚合酶抑制劑對奧米克戎效果顯著，為臨床藥物治療提供了新的指向。
• 研究解釋了奧密克戎和前輩們在臨床表現(xiàn)上的不同，表現(xiàn)為上呼吸道感染、能夠逃避免疫反應(yīng)以及重癥感染少等的原因。
• 研究發(fā)現(xiàn)奧密克戎和前輩們在致病機制也不太一樣，雖然在入侵細(xì)胞的時候，依然把ACE2作為重要的受體分子，但不再依賴TMPRSS2作為重要輔助分子且其可能受到ACE2水平不同影響，這意味新冠變異速度非常快，絕對不能掉以輕心。

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人類從刺突介導(dǎo)的免疫逃避、ACE2結(jié)合的相互作用和決定組織取向的細(xì)胞進入途徑等方面探討了奧密克戎的生物學(xué)特性，通過使用類器官模型和多種培養(yǎng)檢驗技術(shù)，揭示了在細(xì)胞偏好上的差異，這受到很多限制：

• 首先，盡管使用的是原代人體組織，但體外培養(yǎng)系統(tǒng)和人體內(nèi)還是有差異的；
• 其次，TMPRRS2的水平可能影響ACE2，特別是TMPRSS2與ACE2的裂解有關(guān)，具體效應(yīng)大小受到ACE2表達的影響；
• 最后，特異性蛋白酶抑制劑除了抑制細(xì)胞組織蛋白酶外，還可能抑制病毒蛋白酶，這可能影響觀察到的結(jié)果的準(zhǔn)確性。

在本研究中，類器官充當(dāng)了一個再現(xiàn)原始組織形態(tài)特征的體外培養(yǎng)模型，用于在實驗樣本量不足的情況下，擴增培養(yǎng)以獲取足夠高質(zhì)量樣本的目的。盡管類器官目前相關(guān)技術(shù)還未成熟，相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)尚未制定頒布，但是已經(jīng)能夠在科研中逐步應(yīng)用研究，并取得了較好的成果，獲得了世界各地科學(xué)家的認(rèn)可。

相信，在不遠(yuǎn)的未來，類器官技術(shù)將能夠成為新一代成熟的體外培養(yǎng)模型，更多地造福人類的健康！

參考文獻：