不管是老八秘制小漢堡，還是烏蠅哥的經(jīng)典臺(tái)詞變成網(wǎng)絡(luò)熱語(yǔ)，再或是互相惡心人，大家似乎十分熱衷于吔屎這個(gè)話題。

吔屎叻嘞

言歸正傳，拋去惡趣味，鼓勵(lì)大家食糞這件事也是在科學(xué)家們的腦子里謀劃許久了（？）。

勸別人做個(gè)人時(shí)常說(shuō)要視金錢(qián)如糞土，可在這群科學(xué)家眼中，糞便它還就是個(gè)寶藏?；旧纤嘘P(guān)于腸菌的基礎(chǔ)研究中都少不了給小鼠做糞菌移植（FMT），也就是喂小鼠吃各種鼠糞或者人糞（真是天人共糞?。。?/span>。而這些研究結(jié)果也展現(xiàn)出糞便的價(jià)值，準(zhǔn)確來(lái)說(shuō)是腸菌的價(jià)值。

大量研究表明，腸菌與肥胖[1]、認(rèn)知行為[2]、衰老[3]等都脫不了關(guān)系，甚至還能助力免疫治療[4]。通過(guò)給小鼠FMT，便能有效緩解腸菌紊亂帶來(lái)的不良后果。

于是科學(xué)家們琢磨，人類(lèi)能否也來(lái)個(gè)FMT，借腸菌用用，給病人食健康人的糞便提取物、胖人食瘦子的糞便提取物，以達(dá)到神奇療效？畢竟糞便作為藥物原材料的話，還是挺供不應(yīng)求的。

前不久，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》期刊上發(fā)表了一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)ECOSPOR III的數(shù)據(jù)，為人類(lèi)歷史上首個(gè)人類(lèi)糞便提取藥物的獲批鋪平了道路。

ECOSPOR III的目的是評(píng)估糞便提取物口服藥丸SER-109在治療復(fù)發(fā)性艱難梭菌感染中的臨床療效以及安全性。研究結(jié)果顯示，與安慰劑治療相比，SER-109治療能將相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低68%。而且SER-109藥物中攜帶的菌群也可有效定植于患者體內(nèi)，安全性與安慰劑組相近[5]。

論文首頁(yè)截圖

首先聲明，不要問(wèn)能不能吃純天然的，即使克服了嗅覺(jué)視覺(jué)味覺(jué)等多重沖擊，上面奇奇怪怪的有害細(xì)菌也怕是我等凡人腸子難以遭受住的。

要論如何將糞便整得干凈又衛(wèi)生，同時(shí)還得保證菌群活蹦亂跳、換個(gè)腸道后還能茁壯成長(zhǎng)，這也是長(zhǎng)久以來(lái)糞便提取藥物的研發(fā)瓶頸和臨床限制[6-8]。

2013年的一項(xiàng)臨床研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)MT用于復(fù)發(fā)性艱難梭菌感染的治療效果極佳。從此，F(xiàn)MT的臨床應(yīng)用引起廣泛關(guān)注與討論[6-8]。

然而2019年時(shí)，一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中出現(xiàn)了意外，兩名免疫功能低下的參與者在接受FMT后出現(xiàn)新感染，其中一人死亡。這使得人們不得不重新審視FMT在臨床治療中存在的嚴(yán)重或危及生命的潛在感染風(fēng)險(xiǎn)，比如血流感染和耐藥菌傳播等[6-8]。

再加上近幾年來(lái)新冠肆虐，FDA于2020年提出新的警告，并更新糞便供體篩查要求，糞便提取藥物的臨床獲批又被拖延了進(jìn)度[6-8]。

不過(guò)就這點(diǎn)兒小事，并沒(méi)有使科學(xué)家們的熱情褪去，尤其是繼續(xù)推進(jìn)糞便提取藥物在復(fù)發(fā)性艱難梭菌感染中的臨床治療。

在我們的腸道中，產(chǎn)毒的艱難梭菌大量定植會(huì)導(dǎo)致腹瀉，臨床上通常給患者服用抗生素萬(wàn)古霉素、非達(dá)霉素進(jìn)行治療。然而，萬(wàn)古霉素、非達(dá)霉素做不到“殺人誅心”，無(wú)法殺死艱難梭菌的孢子，導(dǎo)致艱難梭菌感染復(fù)發(fā)[9]。

于是研究者們便有了“雙管齊下”的對(duì)策：先用抗生素殺死這些菌株，然后空投救援部隊(duì)，服用糞便提取藥物來(lái)定植腸菌，修復(fù)腸道穩(wěn)態(tài)，抑制艱難梭菌的孢子萌發(fā)或復(fù)制，預(yù)防復(fù)發(fā)。

這便有了SER-109。那接下來(lái)就看看，SER-109在這項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)中表現(xiàn)如何。

ECOSPOR III共納入182名感染艱難梭菌的患者，按1:1的比例隨機(jī)分入SER-109組和安慰劑組，他們?cè)诮邮軜?biāo)準(zhǔn)抗生素（萬(wàn)古霉素or非達(dá)霉素）治療后便接受SER-109或安慰劑治療，停藥后進(jìn)行長(zhǎng)達(dá)8周的隨訪。

在治療后的8周內(nèi)，SER-109組僅有12%人艱難梭菌感染復(fù)發(fā)，而安慰劑組有40%人復(fù)發(fā)。SER-109治療使艱難梭菌感染復(fù)發(fā)的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低68%（RR 0.32，95%CI 0.18–0.58，P<0.001）。

進(jìn)一步按年齡分層進(jìn)行分析時(shí)，結(jié)果顯示，對(duì)于不到65歲的患者來(lái)說(shuō)，與使用安慰劑治療相比，SER-109治療使復(fù)發(fā)的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低76%（RR 0.24，95%CI 0.07-0.78）。對(duì)于65歲以及年齡更大的患者來(lái)說(shuō)，SER-109治療使復(fù)發(fā)的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低64%（RR 0.36，95%CI 0.18-0.72）。

另外，研究者們還考慮到，患者在抗生素治療中所使用的抗生素類(lèi)型是否會(huì)對(duì)SER-109的療效造成影響。分析結(jié)果顯示，對(duì)于使用萬(wàn)古霉素或是非達(dá)霉素治療的患者來(lái)說(shuō)，SER-109能夠分別使復(fù)發(fā)相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低59%或91%（RR 0.41，95%CI 0.22-0.79 vs. RR 0.09，95%CI 0.01-0.63）。

A：復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)；B：持續(xù)的臨床反應(yīng)；C：年齡分層下的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)；D：不同抗生素治療下的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)

從安全性上看，兩組患者發(fā)生與SER-109或是安慰劑相關(guān)的不良事件數(shù)目相近（約為50%），且最常見(jiàn)的都是胃腸道紊亂，有輕度或中度，無(wú)嚴(yán)重不良事件。

從菌群定植情況以及代謝物水平來(lái)看，SER-109藥物中的菌群在患者腸道內(nèi)長(zhǎng)勢(shì)不錯(cuò)，在停藥后第8周時(shí)豐度仍較高；反觀促進(jìn)腸道炎癥的菌群，豐度明顯下降。與安慰劑治療相比，SER-109治療能夠更明顯地提高膽汁酸水平。

A : SER-109藥物成分定植情況；B：膽汁酸水平變化

總體來(lái)說(shuō)，ECOSPOR III結(jié)果證明了糞便提取口服藥物SER-109在臨床上治療復(fù)發(fā)性艱難梭菌感染的可行性。

這項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)不僅為復(fù)發(fā)性艱難梭菌感染的治療帶來(lái)新的希望，也是糞便提取藥物正式踏向臨床應(yīng)用的重要一步。

就如開(kāi)頭所述，腸菌的重要性在近兩年來(lái)已經(jīng)深入人心，尤其是腸菌在癌癥免疫治療中的協(xié)同作用，已有越來(lái)越堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)研究成果。雖然糞菌移植療法曾經(jīng)一度成為新的臨床神器，但近年來(lái)又因供體篩選等問(wèn)題落入待定區(qū)。如果糞菌移植治療能夠正式獲批，那或許也可以為癌癥治療帶來(lái)新的解答方案。

值得欣喜的是，研發(fā)SER-109的公司Seres Therapeutics表示，預(yù)計(jì)于今年年中完成向FDA申請(qǐng)獲批，相信我們很快就能看到“小糞豆”SER-109的出現(xiàn)。

參考文獻(xiàn)：

[1] Yoon H. S., Cho C. H., Yun M. S., et al. Akkermansia muciniphila secretes a glucagon-like peptide-1-inducing protein that improves glucose homeostasis and ameliorates metabolic disease in mice[J]. Nat Microbiol, 2021, 6(5): 563-573.

[2]Mossad, O., Nent, E., Woltemate, S. et al. Microbiota-dependent increase in δ-valerobetaine alters neuronal function and is responsible for age-related cognitive decline. Nat Aging 1, 1127–1136 (2021). https:///10.1038/s43587-021-00141-4

[3]Sato, Y., Atarashi, K., Plichta, D.R. et al. Novel bile acid biosynthetic pathways are enriched in the microbiome of centenarians. Nature (2021).

[4]L. F. Mager et al., Science 10.1126/science.abc3421 (2020).

[5]https://www./doi/10.1056/NEJMoa2106516

[6]Kate A. Markey, Marcel R.M. van den Brink, Jonathan U. Peled. Therapeutics Targeting the Gut Microbiome: Rigorous Pipelines for Drug Development. Cell Host & Microbe, 2020; 27 (2): 169 DOI: 10.1016/j.chom.2020.01.022

[7]Paul E. Carlson. Regulatory Considerations for Fecal Microbiota Transplantation Products. Cell Host & Microbe, 2020; 27 (2): 173 DOI: 10.1016/j.chom.2020.01.018

[8]https://www./content/article/pill-derived-human-feces-treats-recurrent-gut-infections

[9]Theriot CM, Young VB. Interactions between the gastrointestinal microbiome and Clostridium difficile. Annu Rev Microbiol 2015;69:445-61.

本文作者 | 張艾迪