微生物組療法：艱難梭菌感染的突破，是曇花一現(xiàn)嗎？

mingxiaozi 2021-01-14

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這是《腸道產(chǎn)業(yè)》第 509 篇文章

編者按：

隨著微生物組研究的日益進(jìn)展，越來(lái)越多的微生物組公司開始進(jìn)行相應(yīng)的微生物組療法的研發(fā)，希望可以利用微生物來(lái)治療人類疾病，不僅是腸道感染，還有其他系統(tǒng)的疾病，如精神疾病或免疫疾病等。

今天，我們特別關(guān)注幾家開發(fā)微生物組療法的公司，以及糞菌移植在治療和安全方面的資訊，希望本文能夠?yàn)橄嚓P(guān)的產(chǎn)業(yè)人士和各位讀者帶來(lái)一些啟發(fā)與幫助。

蜿蜒曲折的成功

Seres Therapeutics 公司¹是一家臨床生物技術(shù)公司，致力于通過(guò)微生物組療法治療和預(yù)防腸道疾病。

2020 年 8 月，Seres Therapeutics 公司公布了旗下產(chǎn)品預(yù)防復(fù)發(fā)性艱難梭菌感染的 3 期臨床試驗(yàn)結(jié)果：SER-109 產(chǎn)品達(dá)到了 3 期試驗(yàn)的主要終點(diǎn)，并且與安慰劑相比，艱難梭菌感染復(fù)發(fā)率降低了 30.2%，具有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義¹。

Seres Therapeutics 公司產(chǎn)品線的起死回生讓人們?cè)僖淮螌?duì)微生物組療法充滿了希望，純化的、明確的微生物混合物，可以像糞菌移植（FMT）一樣，有效地治療腸道感染，而且可能比 FMT 更安全。

Seres Therapeutics 公司的 SER-109 產(chǎn)品，是一種厚壁菌門的細(xì)菌孢子的混合物，這些細(xì)菌是從健康捐贈(zèng)者的糞便中提取出來(lái)的，然后進(jìn)行分離純化并包裝成膠囊。

在 3 期試驗(yàn)中，治療組的患者每天服用 4 粒 SER-109 膠囊，連續(xù)服用 3 天。8 周后，接受 SER-109 治療的患者中，有 11.1%復(fù)發(fā)了艱難梭菌感染，而安慰劑組的患者中，有 41.3%復(fù)發(fā)。

利茲大學(xué)的 Mark Wilcox 在一次討論的電話會(huì)議上稱，這種藥物“至少和 FMT 一樣有效”。根據(jù)指南，對(duì)于多發(fā)性復(fù)發(fā)艱難梭菌感染而言，F(xiàn)MT 是一種可行的治療方法。

“我認(rèn)為 SER-109 可以與膠囊給藥的 FMT 相提并論?！盓lizabeth Hohmann 說(shuō)，她是麻省總醫(yī)院 FMT 核心實(shí)驗(yàn)室的負(fù)責(zé)人。

然而，回到 2016 年，SER-109 產(chǎn)品的 2 期試驗(yàn)結(jié)果卻相當(dāng)令人失望，當(dāng)時(shí)，SER-109 未能達(dá)到主要終點(diǎn)。該公司認(rèn)真地分析了失敗的可能原因，但并沒有發(fā)現(xiàn)任何生產(chǎn)及制作方面的問(wèn)題。Seres Therapeutics 公司認(rèn)為可能是劑量所致，所以在 3 期臨床試驗(yàn)時(shí)增加了藥物劑量，以期望達(dá)到應(yīng)有的療效。

該公司的首席科學(xué)家 Matthew Henn 說(shuō)：“我們了解到，藥物的劑量可以導(dǎo)致微生物移植的動(dòng)力學(xué)出現(xiàn)顯著差異，這是藥物的藥代動(dòng)力學(xué)范疇的知識(shí)。而這些健康微生物的定殖必須在脆弱的窗口期迅速完成?！?/section>

除了劑量以外，該公司還改變了用來(lái)測(cè)試參與者是否患有艱難梭菌感染的方法，他們用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）取代了常用的 PCR 診斷方法，通過(guò)檢測(cè)細(xì)菌產(chǎn)生的毒素，來(lái)分辨是活動(dòng)性感染，還是單純的定殖。

該公司的首席醫(yī)療官 Lisa von Moltke 說(shuō)，只針對(duì)活動(dòng)性感染，可以最大限度地將藥物的效果與安慰劑區(qū)別開來(lái)。

Finch Therapeutics 公司的首席執(zhí)行官 Mark Smith 說(shuō)：“Seres Therapeutics 公司根據(jù)他們 2 期試驗(yàn)的研究結(jié)果，做出了一些重要決定?！?/section>

他補(bǔ)充說(shuō)，SER-109 的研究結(jié)果是“一顆美麗的果實(shí)”，也是該領(lǐng)域一個(gè)重要的成果。

眾人拾材火焰高

Finch Therapeutics 公司正在開發(fā)一款產(chǎn)品 CP101，這是一種膠囊給藥的微生物組療法，基于凍干保存的糞便，也是用來(lái)防止艱難梭菌感染的復(fù)發(fā)。

在 2 期試驗(yàn)中，CP101 組在 8 周的持續(xù)緩解率為 74.5%，顯著高于安慰劑組（61.5%）。而目前，F(xiàn)inch Therapeutics 公司正在準(zhǔn)備 CP101 的 3 期驗(yàn)證試驗(yàn)。

除此之外，另外兩家公司 Rebiotix 和 Vedanta Biosciences，正在研發(fā)基于微生物的藥物，以預(yù)防艱難梭菌感染的復(fù)發(fā)，這兩家公司都處于后期開發(fā)階段。

Rebiotix 公司的微生物組療法 RBX2660 灌腸劑，于 2020 年 5 月，在關(guān)鍵性 3 期試驗(yàn)中取得了積極數(shù)據(jù)。

而 Vedanta Biosciences 公司，正在暗暗期待其 VE303 藥物的 2 期試驗(yàn)結(jié)果。與其他三種候選藥物不同，VE303 是一種由 8 株性狀明確的腸道共生菌組成的克隆組合藥物。

目前，SER-109 是最接近市場(chǎng)的產(chǎn)品，可能會(huì)在今年下半年在美國(guó)獲得批準(zhǔn)。雀巢公司持有 Seres Therapeutics 公司北美以外地區(qū)的股權(quán)，但雀巢目前尚未表示，是否會(huì)根據(jù)現(xiàn)有的數(shù)據(jù)尋求批準(zhǔn)。

雀巢公司還擁有 Seres Therapeutics 公司的 SER-287 藥物（潰瘍性結(jié)腸炎候選藥物）美國(guó)以外的股份，該藥物的生產(chǎn)工藝與 SER-109 藥物類似。

此外，Seres Therapeutics 公司還有幾個(gè)早期候選藥物，包括培養(yǎng)的菌株。他們計(jì)劃在接受免疫治療的黑色素瘤患者（功能性腸道菌群可能會(huì)影響檢查點(diǎn)抑制劑治療的結(jié)果³）中進(jìn)行測(cè)試，以治療結(jié)腸炎，并防止造血干細(xì)胞移植后，耐藥菌造成的膿毒癥。

微生物療法開發(fā)道阻且長(zhǎng)

盡管對(duì)于預(yù)防復(fù)發(fā)性艱難梭菌感染而言，健康糞便來(lái)源的微生物混合物，似乎足夠有效，但在其他適應(yīng)癥中，同樣的微生物組合能否取得成功，仍是一個(gè)懸而未決的問(wèn)題。

微生物組療法的成功，可能只是曇花一現(xiàn)。Second Genome 公司的首席執(zhí)行官 Karim Dabbagh 說(shuō)，除了艱難梭菌感染之外，其他疾病將更具挑戰(zhàn)性，因?yàn)槠渌到y(tǒng)的疾病可能更加復(fù)雜，并且涉及到更多的因素。

艱難梭菌感染是由于長(zhǎng)期使用抗生素治療后，微生物組多樣性缺乏而引起的。和 FMT 一樣，微生物移植的原理是恢復(fù)微生物群落，提高微生物組多樣性，這樣做可以抑制艱難梭菌。

Dabbagh 說(shuō)：“Seres Therapeutics 公司所做的，就是做了一個(gè)更產(chǎn)業(yè)化的 FMT，符合上述原理?！蹦壳吧胁磺宄氖牵渌谟梦⑸锘旌衔镏委煹募膊?，是否符合這一原理。因?yàn)殡S著時(shí)間的推移，盡管飲食和環(huán)境條件在不斷發(fā)生變化，但一個(gè)人的微生物組往往比較穩(wěn)定。

微生物組的狀態(tài)與疾病調(diào)節(jié)之間肯定存在著聯(lián)系。微生物可以把從肝臟注入腸道的膽汁酸，轉(zhuǎn)化為次級(jí)膽汁酸。這種初級(jí)膽汁酸和次級(jí)膽汁酸的比例很關(guān)鍵：前者過(guò)多而后者不足，會(huì)促進(jìn)艱難梭菌的生長(zhǎng)。

艱難梭菌還會(huì)產(chǎn)生穿透腸道屏障的毒素，而由其他腸道微生物分解纖維產(chǎn)生的短鏈脂肪酸，則可以幫助腸道屏障再次變得緊密。其他使得艱難梭菌難以生存的方法，是通過(guò)腸道環(huán)境生態(tài)位的營(yíng)養(yǎng)競(jìng)爭(zhēng)和其他間接機(jī)制發(fā)揮作用的。

Vedanta Biosciences 公司的首席執(zhí)行官 Bernat Olle 說(shuō)，所有這些機(jī)制對(duì)微生物組的效果，不僅僅是幫助對(duì)抗艱難梭菌，還有助于重組整個(gè)腸道微生物組，增多有益菌。

他說(shuō)：“這對(duì)艱難梭菌之外的微生物感染也有影響，因?yàn)樵卺t(yī)院里，高風(fēng)險(xiǎn)病人接受抗生素治療后，產(chǎn)生了微生態(tài)失調(diào)，而艱難梭菌并不是唯一一種會(huì)趁虛而入的細(xì)菌?！?/section>

免疫性疾病，是微生物組療法的下一個(gè)目標(biāo)。MaaT 制藥公司推出了一種名為 MaaT013 的活體微生物混合物療法，以預(yù)防骨髓移植后的移植物抗宿主病。他們的方法的根基是：有數(shù)據(jù)顯示，F(xiàn)MT 可以治療這種表現(xiàn)在腸道的不良反應(yīng)⁴。

以腸-腦軸為目標(biāo)，也很有吸引力，例如，F(xiàn)inch Therapeutics 公司的 FIN-211 產(chǎn)品，可能會(huì)在明年進(jìn)入自閉癥譜系障礙（ASD）的臨床試驗(yàn)。FIN-211 產(chǎn)品中，不僅包括供體來(lái)源的糞便微生物作為基礎(chǔ)支架，還額外添加了其他菌株。

使用糞便微生物作為支架的想法，類似于組織工程學(xué)中的方法，科學(xué)家們構(gòu)建組織支架，用于獲取和傳遞生長(zhǎng)因子，并將其他生長(zhǎng)因子招募到目標(biāo)部位。

Seres Therapeutics 公司已經(jīng)證明，可以以這種方式利用捐贈(zèng)的糞便，首先用乙醇處理，殺死病毒和繁殖性細(xì)菌——除了厚壁菌門細(xì)菌的孢子以外的所有細(xì)菌，其中包括艱難梭菌。

剩下的這一小部分微生物，似乎足以抵御艱難梭菌。從某種意義上說(shuō)，這就相當(dāng)于有了一個(gè)支架，其他微生物可以在這個(gè)支架的基礎(chǔ)上添加和招募，在抗生素治療后，這個(gè)支架上的微生物進(jìn)入人體后，重新變得生長(zhǎng)旺盛。

FMT：仍需謹(jǐn)慎

FMT 有望繼續(xù)成為一種有價(jià)值的研究工具，幫助人們發(fā)現(xiàn)在什么疾病上可以擴(kuò)展微生物藥物領(lǐng)域。生物技術(shù)公司和學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)正在密切地合作，比如，Vedanta Biosciences 公司正與荷蘭萊頓大學(xué)醫(yī)學(xué)中心合作，研究連續(xù)使用 FMT 在治療非酒精性脂肪肝疾病方面的應(yīng)用。

Second Genome 公司則是積極研發(fā)用于治療 ASD 的微生物組療法，研究表明，如果可以先用抗生素治療自閉癥青少年，然后再給他們進(jìn)行 FMT，使他們的微生物組趨于正常，那么這可以恢復(fù)更多的胃腸功能，并對(duì)自閉癥的行為方面產(chǎn)生影響⁵。

為此，該公司正在與斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院和俄勒岡州立大學(xué)合作，通過(guò)一項(xiàng) 2 期 Small Business Innovation Research 基金，開發(fā)了一個(gè)平臺(tái)，用于發(fā)現(xiàn)和驗(yàn)證中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病（尤其是自閉癥）中，微生物產(chǎn)生的關(guān)鍵代謝物。

由于新冠病毒而產(chǎn)生的安全隱患，以及令人生畏的篩查要求，目前極大地限制了 FMT 的廣泛使用。等到新冠疫情有所緩解，以及 2021 年下半年 SER-109 上市時(shí)，治療艱難梭菌的形勢(shì)可能會(huì)發(fā)生變化。

Seres Therapeutics 公司目前并沒有對(duì) SER-109 療法的定價(jià)發(fā)表評(píng)論，但資產(chǎn)管理控股公司 Cowen 的高級(jí)研究分析師 Joseph Thome 等人認(rèn)為，根據(jù)目前的治療費(fèi)用（包括住院費(fèi)用），SER-109 療法的定價(jià)，將超過(guò) 2 萬(wàn)美元。

而 FMT 要便宜得多。布朗大學(xué)阿爾珀特醫(yī)學(xué)院副教授、FMT 專家 Colleen Kelly 表示：“我們一直采用的糞便庫(kù)模式，不僅發(fā)揮了很好的作用，而且成本合理?！?/section>

但 FMT 所需的安全檢查可能是個(gè)問(wèn)題，如果 Seres Therapeutics 公司獲得批準(zhǔn)，那么可能會(huì)促使監(jiān)管機(jī)構(gòu)限制糞便庫(kù)的活動(dòng)。而本就不愿覆蓋 FMT 的保險(xiǎn)公司，更不可能再將 FMT 納入保險(xiǎn)范圍內(nèi)。

倫敦帝國(guó)理工學(xué)院的 Benjamin Mullish 表示：“我認(rèn)為，要從真正的 FMT 轉(zhuǎn)向一種受監(jiān)管的產(chǎn)品，將面臨很大的壓力。”

米蘭圣心天主教大學(xué)的 Giovanni Cammarota 說(shuō)，F(xiàn)MT 在意大利、荷蘭和英國(guó)都很普遍。但其他國(guó)家，包括德國(guó)、法國(guó)和西班牙，F(xiàn)MT 仍在推廣階段，主要是因?yàn)楸O(jiān)管機(jī)構(gòu)傾向于阻止這種做法。

Mullish 補(bǔ)充說(shuō)，微生物組公司還沒有在歐洲建立起可靠的臨床試驗(yàn)。

參考文獻(xiàn)：

（滑動(dòng)下文查看）

1.https://www.

2.https://ir./news-releases/news-release-details/seres-therapeutics-announces-positive-topline-results-ser-109

3.https://journals./doi/10.1177/1534735419876351

4.https:///blood/article/134/Supplement_1/5667/425470/Fecal-Microbiota-Transplantation-As-a-Treatment-of

5.https://www./articles/s41598-019-42183-0

作者｜趙婧

審校｜617

編輯｜笑咲

聯(lián)系人：何雋

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來(lái)自： mingxiaozi > 《現(xiàn)代醫(yī)學(xué)》

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