文｜周倫

你知道嗎，看上去獨(dú)立自主的我們，實(shí)際上是微生物的“殖民地”。大量的研究表明，我們體內(nèi)寄居著數(shù)萬(wàn)億計(jì)的微生物，數(shù)量比構(gòu)成人體的細(xì)胞數(shù)還多，把它們放在一起大概有3斤重，跟我們的大腦相當(dāng)。實(shí)際上，這些微生物不光是體量跟大腦相當(dāng)，它們的重要性也不可小覷。一直以來(lái)，它們都是被我們忽視的一個(gè)重要“器官”。直到今天，我們才發(fā)現(xiàn)生活在我們體內(nèi)的微生物對(duì)我們的健康有重要作用。例如腸道菌群失衡會(huì)導(dǎo)致身體和精神上的一些列疾病。

那么寄居在我們腸道的微生物是打哪兒來(lái)的呢？話(huà)得從娘胎里說(shuō)起。

長(zhǎng)期以來(lái)，研究員一直認(rèn)為孕育在子宮里的胎兒腸道是無(wú)菌的。但是近期的研究表明，胎盤(pán)、羊水和臍帶里都有微生物存在，孕育中的嬰兒腸道中也有微生物定居，但是科學(xué)家并不清楚它們是如何進(jìn)去的。研究人員猜想：小朋友在娘胎里可能會(huì)喝羊水。

在小朋友出生的時(shí)候，進(jìn)入腸道的微生物就大不相同了。更有意思的是，居然還跟嬰兒的出生方式有關(guān)，如果是順產(chǎn)，嬰兒出生后腸道定居的主要是母親陰道菌群，如果是剖腹產(chǎn)，嬰兒出生后腸道定居的主要是母親皮膚菌群。可別小看這種差異，這種不同可能會(huì)對(duì)小朋友的健康產(chǎn)生不同的影響。

至于出生之后，腸道菌群的來(lái)源就多了去了，母乳及其他食物和一切能啃的東西。但是到3歲左右，小孩子的腸道菌群就已經(jīng)接近成人了。

盡管腸道菌群的研究時(shí)間并不是很長(zhǎng)，但得益于近幾年來(lái)基因測(cè)序技術(shù)、計(jì)算機(jī)技術(shù)和系統(tǒng)生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展，腸道微生物的研究已經(jīng)小有成就。目前至少發(fā)現(xiàn)十余類(lèi)疾病與腸道微生物有關(guān)。田埂老師在《腸道微生物-你的健康我做主》一文中，全面的盤(pán)點(diǎn)了腸道微生物與各種疾病之間的關(guān)系，大家可以搜搜看，我這里就不贅述了。

普林斯頓大學(xué)Rob Knight教授2014年初在TED的演講，通俗易懂地介紹了微生物與人體健康之間的關(guān)系。這個(gè)短片會(huì)告訴你為什么有些人更招蚊子，為什么不能濫用抗生素，你服用的藥物對(duì)你有害還是有益，順產(chǎn)和剖宮產(chǎn)對(duì)小孩子的影響，甚至你更愿意和誰(shuí)上床。

你可別以為對(duì)人體微生物的研究?jī)H僅停留在實(shí)驗(yàn)室階段，實(shí)際上有的產(chǎn)品已經(jīng)上臨床了，有的產(chǎn)品已經(jīng)獲FDA批準(zhǔn)了，有的公司甚至已經(jīng)IPO了。你看，他們來(lái)了！

.微生物組診療領(lǐng)域的豪華IPO已然開(kāi)啟了

成立于2010年的Seres Therapeutics，主要治療微生物生態(tài)失衡引起的疾病。2012年Seres從Flagship VentureLabs畢業(yè)，先后獲得4輪融資，累計(jì)超過(guò)1.3億美元。

Seres目前處于臨床II期的微生物混合藥物SER-109，主要用于治療艱難梭菌感染（Clostridium Difficile Infection，CDI）引起的腸道疾病。CDI被美國(guó)疾控中心列在最具威脅的耐藥菌前三，美國(guó)每年有8.5~11萬(wàn)人受該病的困擾，其中有2.9萬(wàn)人因患CDI喪命，在所有醫(yī)院引起的感染中，CDI導(dǎo)致的死亡人數(shù)最多。

今年6月12日，SER-109獲得FDA“突破性治療”稱(chēng)號(hào)。Seres迅速于同月25日宣布IPO，共籌得1.34億美元。8月21日，SER-109又被FDA評(píng)定為治療成人CDI的“孤兒藥”。

Seres認(rèn)為CDI的發(fā)生主要是因?yàn)槟c道菌群失衡，如果腸道菌群保持平衡，我們的身體完全有能力抵抗Clostridium Difficile的侵染。因此，SER-109要做的就是幫助人體重新建立平衡的微生物生態(tài)。

在SER-109出現(xiàn)之前，F(xiàn)DA批準(zhǔn)用于治療CDI的藥物只有抗生素。然而，抗生素的使用是有一定風(fēng)險(xiǎn)的，它不僅會(huì)進(jìn)一步導(dǎo)致腸道微生物的失衡，還有可能加重CDI的抗藥性。SER-109是目前第一種被FDA肯定的微生物藥物。SER-109的臨床I期數(shù)據(jù)顯示，臨床治愈率高達(dá)97%，臨床II期數(shù)據(jù)將于2016年出爐。

實(shí)際上人體的微生物生態(tài)跟大自然的生態(tài)是類(lèi)似的。在自然界，任何一個(gè)物種的消長(zhǎng)都會(huì)打破原始生態(tài)的平衡，甚至對(duì)原來(lái)的生態(tài)帶來(lái)滅頂之災(zāi)。自然界的生物之間都是環(huán)環(huán)相扣，互相制約，共同締造了生態(tài)的平衡。在人體內(nèi)，各種微生物之間的關(guān)系也一樣，環(huán)環(huán)相扣，互相制約，任何一種微生物的消長(zhǎng)都可能會(huì)引起人體的疾病。SER-109正是利用這一原理，將外源微生物引入人體，重建人體微生物生態(tài)的平衡。

當(dāng)然，除了SER-109之外，Seres還有另外幾款藥物在研發(fā)中。其中有一款藥物用于治療2型糖尿病等代謝類(lèi)疾病。

.微生物也要插足癌癥治療了

相較于Seres主攻微生物生態(tài)失衡導(dǎo)致的感染和代謝類(lèi)疾病，今年11月畢業(yè)于Flagship VentureLabs的Evelo Therapeutics則顯得更有野心，因?yàn)樗麄円梦⑸镏委煱┌Y。

說(shuō)起微生物治療，你也許并不陌生，前不久FDA不就批準(zhǔn)了首個(gè)溶瘤病毒藥物么。還有1976年美國(guó)首次報(bào)道的，用卡介苗（活的無(wú)毒牛型結(jié)核桿菌，最開(kāi)始用于預(yù)防肺結(jié)核）經(jīng)膀胱灌注，對(duì)膀胱癌有良好療效，目前這一方法也用了幾十年了。更早的還有十九世紀(jì)末期，William Coley醫(yī)生用化膿性鏈球菌輔助治療癌癥，盡管效果不穩(wěn)定，但還是讓人們看到了微生物的治療潛力。但是隨著后來(lái)放化療的興起，這種方法也就被擱置了。

今天，Evelo使用的方法既不是溶瘤病毒，也不是改造后的單一細(xì)菌，而是用跟它“師兄”Seres類(lèi)似的未經(jīng)改造的混合微生物。

隨著近幾年測(cè)序技術(shù)的高速發(fā)展，大部分公司在研發(fā)抗癌藥物時(shí)，都專(zhuān)注于單個(gè)基因的靶向藥物，越來(lái)越忽視系統(tǒng)的看待人體的生物學(xué)變化。（誒，越來(lái)越像老中醫(yī)了）

其實(shí)，現(xiàn)在我們都知道癌組織中的基因變異是非常多的。就在本月初，中科院北京基因組所在PNAS上發(fā)表的深度腫瘤基因組測(cè)序研究成果已經(jīng)表明：在一個(gè)直徑約3.5厘米的腫瘤中就攜帶了上億個(gè)基因編碼區(qū)的突變，幾千倍于以往的估算值，海量的遺傳變異“淹沒(méi)了”腫瘤治療之效。

這就意味著你面對(duì)的是一個(gè)十分復(fù)雜的系統(tǒng)啊，針對(duì)某一個(gè)靶點(diǎn)設(shè)計(jì)的藥物，極有可能掛一漏萬(wàn)。所以我們心中似乎就有一個(gè)大大的疑問(wèn)了，“現(xiàn)在針對(duì)于單基因位點(diǎn)的靶向藥物真的精準(zhǔn)嗎？”實(shí)際上，在面對(duì)特定的基因變異時(shí)，靶向藥物的作用也是有限的，并不能徹底根除癌癥。

Evelo要做的就是把一個(gè)微生物群體輸送到患者體內(nèi)，這種做法會(huì)帶來(lái)許多變化，于是限制就少了很多。但是如此一來(lái)，Evelo就不得不面對(duì)一個(gè)現(xiàn)實(shí)，他們有可能一時(shí)半會(huì)兒搞不清楚這要為什么有效，或者為什么無(wú)效。此時(shí)此刻突然想起了之前看過(guò)KK寫(xiě)的《失控》，那些試圖恢復(fù)生態(tài)的科學(xué)家都面臨一個(gè)艱難的問(wèn)題：一種生物的進(jìn)入時(shí)間，或者一系列生物的進(jìn)入順序，都會(huì)對(duì)環(huán)境產(chǎn)生較大的影響。盡管過(guò)程很艱難，但是研究人員的堅(jiān)持，還是在一定程度上使得已被破壞的生態(tài)系統(tǒng)得以恢復(fù)。

11月初，Evelo與芝加哥大學(xué)聯(lián)合在《Science》上撰文稱(chēng)：某些腸道的微生物混合物會(huì)大大提高免疫檢查點(diǎn)治療的療效。在小鼠的實(shí)驗(yàn)中，采用這種聯(lián)合治療的方法，小鼠的腫瘤幾乎被根除。我估計(jì)應(yīng)該是這個(gè)好消息給了Flagship Venture勇氣，一咬牙出資3500萬(wàn)美元，成立了Evelo Therapeutics。

Evelo的研究人員認(rèn)為，微生物在腫瘤的治療中起作用有兩個(gè)原因，一是微生物可以直接殺死腫瘤細(xì)胞；二是特定的微生物可以擾亂腫瘤的微環(huán)境，給免疫細(xì)胞攻擊腫瘤細(xì)胞掃除了障礙。尤其是第二點(diǎn)，給了腫瘤免疫治療公司很大的想象空間?？梢韵胂?，在不久的將來(lái)，各大免疫治療的公司都會(huì)向Evelo伸出橄欖枝。

Evelo目前正在進(jìn)行藥物的臨床前實(shí)驗(yàn)，但是他們拒絕透露具體的臨床時(shí)間。

.便便也可以放“銀行”存起來(lái)了

你有沒(méi)有想過(guò)，雖然這些微生物治療都有一定的研究基礎(chǔ)了，但是最多都是在臨床階段啊，我們什么時(shí)候才能受益呢？

其實(shí)有很多人已經(jīng)受益了，因?yàn)镕DA已經(jīng)批準(zhǔn)OpenBiome的Clostridium Difficile感染（CDI）FMT治療了。

你問(wèn)我什么是FMT治療？說(shuō)出來(lái)嚇?biāo)滥?。糞便移植治療（fecal microbiota transplantation，F(xiàn)MT）！如果惡心到你了，請(qǐng)你先別忙著吐，因?yàn)镕MT（我就不再提那個(gè)詞了，你記住是FMT就行）已經(jīng)救了幾百人的命了。據(jù)報(bào)道，去年在浙大醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院有個(gè)小朋友腸道出血，在各種手段都無(wú)效的情況下，F(xiàn)MT大顯神威，把他治好了。具體過(guò)程我就不描述了，但肯定沒(méi)你想的那么惡心啦！

據(jù)OpenBiome官網(wǎng)介紹，它是家非盈利的“糞便銀行”。這個(gè)“銀行”（本來(lái)打算叫“糞行”的，可感覺(jué)有點(diǎn)兒不尊重人家）主要做兩件事：FMT和人體微生物的研究。

FMT我就不過(guò)多的介紹了，原理上跟Seres差不多，都是利用混合微生物重建腸道菌群平衡（微生物之間是互相制衡的），只不過(guò)一個(gè)是移植，一個(gè)是口服或者注射。OpenBiome和Seres一直以來(lái)都在說(shuō)對(duì)方的風(fēng)涼話(huà)，競(jìng)爭(zhēng)都是這樣嗎？

我簡(jiǎn)單介紹下糞便的捐獻(xiàn)。起初我以為捐獻(xiàn)糞便應(yīng)該時(shí)間很簡(jiǎn)單的事情，只要你健康就完了，比獻(xiàn)血應(yīng)該簡(jiǎn)單多了?？墒荗penBiome告訴我們，捐獻(xiàn)糞便，肯真是件挺困難的事兒，按照OpenBiome的要求，我估計(jì)很多健康人都不達(dá)標(biāo)。

圖中數(shù)十種微生物的檢測(cè)指標(biāo)就不說(shuō)了，有意思的是還要調(diào)查你之前什么時(shí)間都去過(guò)哪里。比如一九九幾年的時(shí)候，你是不是去過(guò)歐洲啊？因?yàn)闅W洲那個(gè)時(shí)候爆發(fā)過(guò)瘋牛病，怕你的便便里還潛伏有病原物。其他疫情都是一樣的。

整個(gè)捐獻(xiàn)過(guò)程長(zhǎng)達(dá)60天。要經(jīng)過(guò)5輪的便便、臨床、血液檢查，最終才能確認(rèn)捐獻(xiàn)者的便便是不是合格。

實(shí)際上，除了上述三家又代表性的機(jī)構(gòu)和公司外，至少還有十余家機(jī)構(gòu)在從事微生物治療的研究，它們基本都是剛剛起步。從上面的介紹也可以看出，目前研究和臨床主要集中在微生物失衡導(dǎo)致的感染類(lèi)疾?。–DI），對(duì)于微生物與復(fù)雜疾?。ㄌ悄虿?、精神性疾病、癌癥）之間的關(guān)系，一時(shí)半會(huì)兒真的很難說(shuō)清楚，而且也基本沒(méi)有確切的人體證據(jù)證明二者之間的關(guān)系確定（因果關(guān)系）。

今年哥德堡大學(xué)的Wu Hao等在Trends in Endocrinology & Metabolism全面的綜述了微生物與人類(lèi)健康的關(guān)系。在文末，他們對(duì)微生物的研究提出了下面幾個(gè)問(wèn)題。什么樣的菌群才是健康的菌群？微生物菌群在免疫和代謝平衡中的作用是什么？面對(duì)一個(gè)異常的微生物群，我們?cè)撊绾渭m正，以預(yù)防或者治療疾??？腸道微生物群與疾病之間如何聯(lián)系起來(lái)的？這些問(wèn)題環(huán)環(huán)相扣，需要更加深入的研究。隨著計(jì)算機(jī)技術(shù)和測(cè)序技術(shù)的進(jìn)步，我相信這些問(wèn)題的答案會(huì)逐漸呈現(xiàn)在我們面前。

本文作者

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死磕大數(shù)據(jù)、智能硬件、基因檢測(cè)、人工智能，

有趣有料，一切和科技有關(guān)

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