10年前，Jeffrey Gordon等六位科學家聯(lián)名在《自然》雜志上提出了人類微生物組計劃（Human Microbiome Project，HMP），在那之后，腸道微生物的研究開啟了一個新的篇章，越來越多的科學家著眼于腸道微生物對人體內(nèi)各個器官、組織的影響，基礎研究開始“井噴”。

研究形式的一片大好也使得制藥行業(yè)開始“緊跟形勢”，于是，許多“腸道微生物治療”公司開始悄然發(fā)力，其中特別具有代表性的就要說到Seres Therapeutics。2015年，Seres公司治療成人艱難梭菌感染（CDI）的藥物SER-109獲得FDA「突破性治療」稱號，同月，累計融資超過1.3億美元的Seres就啟動了IPO，一時風光無限。（不清楚的同學可以回顧我們之前的文章：為什么微生物研究最近在醫(yī)療科技界火的一塌糊涂？）然而一年后，Seres就對外宣布，SER-109二期臨床實驗結(jié)果未達到臨床目標，宣告失敗。

SER-109

藥物的失敗帶來的無疑是資本的崩塌，當天Seres的股票跳樓式下跌近70%，本來高達15億美元的市值“瞬間”蒸發(fā)掉了10億。Seres的失敗值得反思， SER-109藥物的核心是腸道細菌，研發(fā)人員選擇了可能對CDI患者有益的50種健康人糞便中的細菌孢子，制成了SER-109。

CDI患者往往是因為宿主的免疫系統(tǒng)反應弱而使得“可惡的病原體有機可乘”，雖然腸道微生物對免疫系統(tǒng)有調(diào)節(jié)作用，但菌群畢竟種類繁多，非常復雜，而且不同細菌之間也存在相互作用，可能是協(xié)同，也可能是拮抗。而研發(fā)人員對他們所選的50種細菌對人體的影響也并不清楚，也許正是因為其中的“拮抗作用”，才不能有力地喚醒免疫系統(tǒng)，導致了治療失敗。

那么如果我們能夠知道不同的腸道微生物對免疫系統(tǒng)存在著怎樣的調(diào)節(jié)作用，再去選擇，避開會相互干擾的微生物，是不是就能取得好的治療效果呢？

艱難梭菌

當然科學家也想到了這一點，過去，已經(jīng)有一些研究“探聽”到了少數(shù)細菌和免疫細胞以及基因間的“談話”，知道細菌是如何“指揮”腸道基因的表達和免疫系統(tǒng)的免疫響應。而這一次，來自哈佛醫(yī)學院的科學家首次想辦法“聽到了”腸道中多種腸道微生物與各個免疫細胞以及基因表達之間的“對話”，他們的研究成果發(fā)表在了《細胞》雜志上[1]。

研究人員收集了53種腸道中常見的細菌，把它們分別定植入無菌小鼠的腸道中。在兩周之后，研究人員鑒定了小鼠體內(nèi)先天性和適應性免疫細胞的數(shù)量、各種免疫分子的含量以及基因的表達量，并且與沒有進行定植的無菌小鼠做了對比。結(jié)果顯示，每種免疫細胞都會受到細菌的影響，但是不同細菌的“影響力”也不完全相同。

《細胞》論文附圖

對于同樣的免疫細胞，一些細菌會提高它的活性，而另一些則會抑制，這也對應了我們前面說的“協(xié)同”與“拮抗”的作用。對此，研究的通訊作者Dennis Kasper研究員說：“腸道微生物在調(diào)控免疫細胞上的‘對抗效應’其實是提供了一種平衡機制，確保沒有哪一種細菌對免疫系統(tǒng)的影響能夠超越其他所有細菌，完全占據(jù)主導地位。”

類似的，一些細菌會上調(diào)某些基因的表達，另一些則會下調(diào)，表明腸道微生物對腸道基因的表達起到了表觀遺傳學層面的調(diào)控作用。在Kasper看來，上調(diào)基因的表達是為了給細菌自己創(chuàng)造一個“更舒適的”生存環(huán)境，而下調(diào)基因的表達則是為了給有害的細菌設置“糟糕的”生存環(huán)境。這樣的“行為”無疑是一種保護機制，為什么這樣說呢？因為有害細菌其實也很“聰明”。

Dennis Kasper研究員

上周發(fā)表在《科學》雜志上的一個研究告訴我們，病原體微生物可以“感知”到它們附著在我們的腸道細胞上，然后就會對細菌內(nèi)一些特定基因的表達情況進行改變，比如涉及到代謝能力和毒性強弱的基因，這樣就可以有“更大把握”讓我們?nèi)静2]。研究人員選用了大腸桿菌致病菌株，對這些基因進行了熒光標記，他們在顯微鏡下看到，只有“附著”在腸道細胞上的致病菌能夠發(fā)出“綠色熒光”，其他不附著的都是“一片黑暗”，說明這些基因的表達的確發(fā)生了改變。

所以說，如果我們體內(nèi)本來的腸道微生物能夠做出反應，下調(diào)基因的表達，設置“糟糕的”生存環(huán)境，給有害細菌“下絆子”，這種“博弈”或許能夠幫助抵抗致病菌的侵襲。

此外，有一點出乎了研究人員的預料，他們發(fā)現(xiàn)，同一個種的不同細菌對體內(nèi)免疫細胞的作用不一定是相同或相似的，而是存在一些剛好“相左”的作用，這與他們一開始的設想是相反的。在研究人員的觀察下，他們認為這其實是一種“安全機制”，這些腸道微生物的存在固然是有意義的，但是，雖然它們結(jié)構相似，卻并不完全起到協(xié)同作用，而存在相互制衡。當使用抗生素或是其他因素導致它們被殺死的時候，調(diào)節(jié)的穩(wěn)態(tài)不會因此產(chǎn)生過大的波動而失衡，進而保護了與它們有關的關鍵免疫功能不至于失效。

在研究人員選擇的53種腸道微生物中，有一個過去研究很少涉及到的——變形梭桿菌（Fusobacterium varium）對整體免疫細胞的作用最為強烈，包括抑制細胞分泌的天然的抗微生物因子和打開多個促炎癥基因的開關。

類似于這種比較“特殊”的細菌，研究人員認為，確定它們的存在有著重要的意義，將它們篩選出來，可以用于有選擇性的、精確調(diào)整某個或某幾個免疫細胞，達到精準治療的目的。Kasper研究員表示，這樣的藥物的研究已經(jīng)原地踏步了幾年了，這次新的研究為它們又搭上了一個“臺階”。研究人員表示，為著這個目的，他們將繼續(xù)開展研究，在更復雜的“模擬腸道環(huán)境”中研究腸道細菌對免疫系統(tǒng)的影響和不同細菌的“加和效應”。